El anillo de 4 amino g sultona en el descubrimiento de nuevos agentes anti(retro)virales

Resumo

Los derivados TSAO son una familia de nucleósidos altamente funcionarizados que inhiben de un modo potente y selectivo la Tanscriptasa Inversa (TI) del Virus de Inmuno0deficiencia Humano tipo 1 (VIH-1, agente etiológico del SIDA). En este sentido, y a pesar de su naturaleza nucleosídica, se comportan como el grupo de Inhibidores Específicos no Nuceleosídios (IENN) de dicha enzima. Sin embargo, los derivados TSAO muestran notables diferencias respecto al resto de los IENNs en su comportamiento frente a la TI, lo que les ha convertido en una familia de compuestos muy peculiares y en una herramienta útil para el mejor conocimiento de la TI de VIH-1 y su inhibición. En la presente Tesis Doctoral se han abordado diferentes modificaciones estructurales en el anillo de 4-amino-g-sultona (o anillo de 4-amino-1,2-oxatiol-2,2-dióxido), característica estructural más peculiar y menos estudiada de los derivados TSAO. Dichas modificaciones se han realizado tanto en derivados nucleosídicos TSAO como en estructuras no nucleosídicas más sencillas. En el marco de este objetivo general se han contemplado dos aspectos fundamentales, por un lado el estudio de la reactividad del sistema enamínico de este heterociclo, y por otro lado, el ensayo biológico de todos los compuestos obtenidos frente a un amplio panel de virus. Para lograr estos objetivos se ha estructurado en tres Capítulos. En el Capítulo 1 se ha abordado la preparación de nuevos derivados TSAO modificados en la posición 4"" del espiroanillo con el fin de obtener compuestos más activos, menos tóxicos y más estables que 4""-oxalilaminoderivados TSAO preparados previamente en nuestro laboratorio, obteniendo un derivado que ha mostrado una actividad dos veces superior a la del prototipo y a la del propio TSAO-m3T. Además, se han obtenidos nuevos derivados TSAO modificados en la posición 4"" del espiroanillo que presentan baja toxicidad. Por otro lado, la introducción de grupo