Efecto del factor de transcripción snail1 sobre la expresión del gen vdr y las acciones de la 1a,25-dihidroxivitamina d3 en cáncer de colon

Résumé

El cáncer colorrectal (CRC) es una de las neoplasias de mayor incidencia y mortalidad. Estudios epidemiológicos y pre-clínicos indican que la 1a, 25-dihidroxivitamina D3 (1a,25(OH)2D3), el metabolito más activo de la vitamina D3, tiene actividad anti-tumoral frente al CRC. Resultados previos de nuestro laboratorio muestran que la 1a,25(OH)2D3 y algunos de sus análogos inhiben la proliferación y promueven la diferenciación epitelial de las células SW480-ADH de cáncer de colon humano. Estas acciones se basan, principalmente, en la inducción transcripcional del gen CDH1/E-cadherina y en el bloqueo de la ruta Wnt/b-catenina, frecuentemente alterada en CRC. La mayoría, si no todas, las acciones de la 1a,25(OH)2D3 están mediadas por el receptor de vitamina D (VDR), un factor de transcripción de la superfamilia de los receptores nucleares cuya expresión se pierde durante la progresión del CRC. Por el contrario, la expresión del factor de transcripción Snail1, represor de CDH1 e inductor de la transición epitelio-mesénquima, aumenta durante la progresión de algunos carcinomas y se ha asociado a la adquisición de propiedades migratorias e invasivas. Los resultados presentados en esta Memoria muestran que tanto la expresión ectópica de Snail1 como la elevación de sus niveles endógenos en células de cáncer de colon humano provocan la disminución de la cantidad de RNA y proteína de VDR. El estudio en detalle nos ha permitido comprobar que Snail1 reprime la expresión de VDR a dos niveles: (a) transcripcionalmente, uniéndose a tres cajas E de su promotor; y (b) post-transcripcionalmente, disminuyendo la estabilidad del RNA. Esta represión bloquea la regulación de los genes diana de 1a,25(OH)2D3 y el efecto antagónico que ésta ejerce sobre la ruta Wnt/b-catenina. Asimismo, Snail1 inhibe las acciones pro-diferenciadoras, anti-migratorias y anti-proliferativas de la 1a,25(OH)2D3 en células de cáncer de colon en cult