Nuevos derivados de purinas con actividad antiproliferativa y estudios de aminación reductora por biotransformación

Resumen

El cáncer es una enfermedad genética que abarca más de 200 tipos de enfermedades que surge cuando hay mutaciones en tres grupos principales de genes: protooncogenes, genes supresores de tumores y genes reparadores del ADN, lo que provoca un crecimiento incontrolado de células mutadas. Los datos más recientes recogidos por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) indican que los tumores más diagnosticados siguen siendo el colorrectal, el de próstata, pulmón, mama, vejiga y el de estómago. En España, en 2019 se estima que se alcanzarán los 277.234 nuevos casos diagnosticados de cáncer y se predice que para 2035 la estimación sea de 315.413 nuevos casos1. Las cifras recogidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) hablan de un mayor número de casos de cáncer en 2018, que oscilan en los 18.1 millones y estiman en 9.6 millones los casos de muerte por esta causa; reporta, de igual manera, que a nivel mundial el mayor número de casos de cáncer según localización corresponde a los de pulmón, colorrectal y cáncer de mama en mujeres. Si hablamos de mortalidad ocuparían el primer, segundo y quinto lugar respectivamente2. En la presente Tesis Doctoral se han diseñado, sintetizado y caracterizado tres familias de compuestos heterocíclicos y una de análogos abiertos, unidos a diferentes purinas sustituidas con halógenos (6-cloro, 2,6-dicloro, 6-bromo y 6-trifluorometilpurina), con posible aplicación como agentes antitumorales. Entre los derivados cíclicos se encuentran las familias de benzoxazinas, quinolinas y piridoxazinas. Los análogos abiertos poseen diferentes radicales en el grupo éster, habiéndose obtenido una serie con metilo y otra con etilo. Todas las moléculas se han ensayado frente a las líneas celulares de adenocarcinoma de mama humano MCF-7, melanoma humano A375, y cáncer colorrectal HCT-116. Se ha realizado un estudio de apoptosis al compuesto más activo. Se ha concluido que los derivados heterocíclicos son más activos que los análogos abiertos, que la distancia entre la base púrica y el heterociclo benzofusionado tiene una relación inversa con la actividad y por último, que los compuestos con 2,6-dicloropurina son los mas activos. En concreto el compuesto (3-((2,6-dicloro-9H-purina-9-il)metil-1-tosil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, ha resultado ser el más activo en las líneas celulares ensayadas, con un valor de CE50 de 2.8 ± 0.31μM en la línea HCT-116. Este derivado ha mostrado una inducción apoptótica a través de la activación de las caspasas 3/7 y ha producido baja citotoxicidad en las células no cancerígenas. Las estructuras han quedado inequívocamente determinadas por estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) tanto mono (1H, 13C, DEPT) como bidimensionales (HSQC, HMBC), espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) y análisis elemental de los compuestos finales. También se ha llevado a cabo la síntesis de una benzoxatiepinona para estudiar su aminación reductora enantioselectiva por transaminasas, obteniéndose buenos rendimientos y una gran estereoselectividad. Gracias a una biotransaminación estereoselectiva de la 3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-ona, se han sintetizado diferentes aminas enantioméricamente puras derivadas de este compuesto, empleando un amplio número de transaminasas comerciales. (1) Las cifras del cáncer en España, 2018 https://seom.org/ultimas-noticias/106525-las-cifras-del-cancer-en-espana-2018). (2) Organización Mundial de la Salud, informe de incidencias de cáncer. https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf.