Mecanismos moleculares implicados en la génesis de la leucemia linfoblástica aguda B infantil

Resumo

El modelo actual de desarrollo de la ALL infantil propone que la enfermedad tiene lugar en varios pasos. En la población en general, existen individuos con una determinada predisposición genética. Las células portadoras de estas anomalías serán clones preleucémicos que necesitan acumular otras alteraciones genéticas a lo largo del tiempo, como resultado de la acción de AID y RAG1/RAG2 ante una respuesta inmune anormal a infecciones comunes. En algunos casos se transformarán en un clon leucémico que dará lugar al desarrollo completo de la enfermedad. La alteración genética más común en la leucemia infantil es la fusión ETV6-RUNX1. Se sabe que al menos el 5% de los niños que nacen son portadores de esta alteración; sin embargo, la incidencia real de la enfermedad (1/100.000) es mucho menor que ese 5%. Otro ejemplo de susceptibilidad genética asociada al desarrollo de ALL son las mutaciones en el gen PAX5. Estas mutaciones son comunes apareciendo en el 30% de los casos de ALL. Además, también se ha determinado que ser portador de mutaciones en PAX5 no es suficiente para dar lugar al desarrollo de la enfermedad. Por consiguiente, algo más tiene que estar cooperando con esta susceptibilidad genética para dar lugar al desarrollo de ALL. En un trabajo previo del laboratorio se ha caracterizado el modelo de ratón Pax5-het. Los ratones heterocigotos para Pax5 presentan anomalías en el desarrollo linfoide B y desarrollan B-ALL con una incidencia del 22% sólo bajo la exposición a patógenos comunes. Además, se han caracterizado las alteraciones secundarias de estas leucemias y se ha encontrado alterada la ruta JAK-STAT por mutaciones activantes en el gen Jak3. Así, este modelo mimetiza la enfermedad humana en penetrancia, fenotipo y en el evento secundario implicado. Pero no sabemos si estos descubrimientos son generales para la B-ALL infantil. Por ello hemos empleado el modelo murino Sca1-ETV6-RUNX1, que restringe la expresión del gen de fusión al compartimento stem/progenitor hematopoyético, para estudiar el papel de la infección en el desarrollo del subtipo de B-ALL infantil más frecuente. También, mediante un modelo de ratón que expresa ETV6-RUNX1 de manera condicional hemos podido caracterizar la influencia de la célula de origen y del evento secundario en la génesis de la leucemia. Por otra parte, se ha propuesto que AID es clave para la transformación tumoral bajo la exposición a infección y teniendo una predisposición genética. Pero hay ciertos datos que no son compatibles con el modelo actual del desarrollo de la ALL infantil. El primero de ellos deriva del hecho de que un porcentaje bajo de los portadores de genes de susceptibilidad desarrollan B-ALL. Este hecho contrasta con los procesos dependientes de AID donde la incidencia de la enfermedad mediada por infección es del 100%. Segundo, recientemente se han identificado los genes diana de AID en el genoma del ratón. Sin embargo, las mutaciones encontradas en las leucemias murinas Pax5-het no se encuentran entre las dianas de AID. Así pues, el modelo actual propuesto para el desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda no es compatible con dichas evidencias experimentales. Utilizando el modelo de ratón Pax5-het hemos comprobado que la ausencia de AID no influye en el desarrollo de B-ALL.