Papel de Wolf-Hirschhorn Syndrome Candidate-1 (Whsc1) en desarrollo hematopoyético y función inmune

Resumen

El correcto desarrollo de los seres vivos requiere de una precisa coordinación en la diferenciación de los distintos tipos celulares para poder dar origen a un organismo viable. Esta coordinación debe mantenerse durante toda la vida del individuo, con el fin de reemplazar las células muertas y garantizar la homeostasis y la funcionalidad de los distintos tipos celulares. Estos procesos de desarrollo y diferenciación están finamente regulados a nivel celular por las señales del entorno y, de forma intrínseca, por los factores de transcripción y los modificadores epigenéticos que determinan los patrones de expresión génica de cada tipo celular y la herencia de dicho patrón, definiendo de esta manera la identidad y la función celular. Cualquier alteración en estos factores conlleva cambios en la identidad celular, y puede hacer aparecer tipos celulares aberrantes, como ocurre en las enfermedades genéticas o en el cáncer. El Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) se produce como consecuencia de una deleción en el brazo p del cromosoma 4, y conlleva la pérdida de un numero variable de genes en esta región. Los pacientes afectados presentan numerosas alteraciones del desarrollo y la fisiología que incluyen, entre otras, malformaciones craneofaciales, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual, convulsiones y deficiencias de anticuerpos. El gen Wolf Hirschhorn Syndrome Candidate 1 (WHSC1) se localiza en la zona delecionada y su pérdida se considera una de las principales causas de los defectos que sufren los pacientes. WHSC1 es una proteína con actividad de modificador epigenético que se expresa en casi todos los tipos celulares. Además de su participación por pérdida de función en el WHS, la sobreexpresión de la actividad de WHSC1 es causa directa de neoplasias linfoides como el mieloma múltiple o la leucemia linfoblástica aguda. Dado que en las tres patologías mencionadas existe una alteración (funcional, de desarrollo o neoplásica) en los linfocitos B, en este trabajo partimos de la hipótesis de que WHSC1 debía desempeñar un importante papel en el desarrollo y la función de las células del sistema inmune. Por ello, decidimos caracterizar el desarrollo hematopoyético de modelos de ratón de pérdida (heterocigoto Whsc1+/- y KO Whsc1-/-) y ganancia (transgénico constitutivo Sca1-WHSC1 y knock-in condicional Rosa26-WHSC1) de función de este gen. Los resultados de estos estudios, recogidos en la presente Memoria, demuestran que, efectivamente, Whsc1 es un regulador epigenético que participa en el control del desarrollo y la función de diferentes tipos celulares del organismo. The correct development of living beings requires a precise coordination among the differentiation of all the various cell types in order to generate a viable organism. This coordination must be maintained all throughout the life of the organism, so as to replace dead cells and maintain homeostasis and functionality of all the different cell types. Development and differentiation are tightly regulated at the level of individual cells by microenvironmental signals and, intrinsically, by transcription factors and epigenetic regulators that determine the patterns of gene expression of each cell type, and the hereditability of such patterns. In this way, each specific cellular identity and function are defined and maintained. Any alteration in these factors can therefore induce changes in cellular identity, and can lead to the appearance of aberrant cellular types, as it happens in genetic congenital diseases, or in cancer. Wolf-Hirschhorn Syndrome (WHS) is due to a deletion in the p arm of chromosome 4, in which a variable number of genes in this region are lost. Affected patients present with numerous developmental and physiological defects including cranial malformations, impaired growth, mental retardation, convulsions and a high mortality associated with susceptibility to infections, related to decreased levels of immunoglobulin subtypes. The Wolf-Hirschhorn Syndrome Candidate 1 (WHSC1) gene is located in the deleted zone in 4p and its loss is assumed to be one of the main responsible for the patients¿ defects. WHSC1 is an epigenetic modifier expressed in almost all cellular types. Besides its involvement in WHS, overexpression or gain-of-function of WHSC1 is directly related with lymphoid neoplasias like multiple myeloma or acute lymphoblastic leukemia. Since in the three aforementioned human pathologies there is an alteration (functional, developmental or neoplastic) of B cell development and/or function, in the present work we started from the hypothesis that WHSC1 must have some important role in the development and/or function of the cells of the immune system. Therefore, we decided to characterize the hematopoietic development and immune function of genetically engineered mouse models of loss- (heterozygous Whsc1+/- of KO Whsc1-/-) or gain- (constitutive transgenic Sca1- WHSC1 or conditional knock-in Rosa26-Whsc1) of-function of this gene. Our results, summarized in the present work, show that, indeed, Whsc1 is an epigenetic regulator of the development and function of different cell types in the organism.