Regulación de la expresión y especialización funcional de las subunidades del receptor para el antígeno de células T

Résumé

La expresión del receptor para el antígeno de células T en la superficie celular está regulada de tal forma que sólo tras la formación del complejo completo se permite la exportación del mismo a la membrana plasmática. Para ello las subunidades del complejo poseen señales de retención intracelular. Una parte de la subunidad CD3gama y del TCR/CD3. Se ha identificado la presencia de múltiples señales de retención localizadas en los dominios extracelular, transmembránico y citoplasmático de esta subunidad, que impiden su expresión en la superficie celular como subunidad aislada. Sin embargo el ensamblaje de CD3gama y con CD3* resulta en la anulación de todas las señales de retención intracelular de CD3gama. Esto nos lleva a proponer un modelo de ensamblaje ordenado del complejo TCR/CD3, por ocultación y anulación progresiva de las señales de retención presentes en las subunidades aisladas. Otra parte de esta tesis se dedica a analizar la especialización funcional de las subunidades del CD3 en la transducción de señales. Para ello desarrollamos dos abordajes. El primero consiste en el análisis a nivel molecular del defecto en señalización en timocitos de ratones deficientes en la subunidad CD3* del TCR/CD3, cuyo desarrollo tímico queda interrumpido a nivel de timocitos inmaduros doble positivos para CD4y CD8. Encontramos que CD3* tiene un papel específico en la señalización por el TCR para la activación de la vía de la MAPK ERK y la selección positiva en el desarrollo de células T. Esta función es independiente de su región intracitoplasmática y por tanto de su motivo ITAM. A nivel bioquímico la señalización por un TCR carente de CD3* genera un defecto específico en la fosforilación de la fracción de CD3* que se localiza en los microdominios de membrana denominados GEMs. Esto se traduce en un defecto en la fosforilación de la proteína adaptadora LAT, que a su vez genera un defecto en la act