Translocación del centro organizador de microtúbulos como regulador de la sinapsis inmune y la activación del linfocito T

Resumen

Durante la presentación antigénica, en la célula T tiene lugar una reorganización específica de receptores de membrana en la zona de contacto con la célula presentadora de antígeno (APC), formando una estructura altamente especializada que se denomina sinapsis inmune (SI). Para la formación de esta macroestructura es necesaria una gran remodelación del citoesqueleto de la célula T, destacando la translocación del centro organizador de microtúbulos (MTOC), al que acompaña el aparato secretor (aparato de Golgi). De este modo, el sistema secretor de la célula T queda orientado hacia la zona de contacto con la APC, favoreciendo así la comunicación célula-célula. Sin embargo, poco se conoce sobre los mecanismos moleculares que controlan el movimiento del MTOC y cómo este desplazamiento pueda influir en la arquitectura de la sinapsis inmune y la activación del linfocito. En el presente estudio se ha analizado el papel que juegan diversos componentes asociados al MTOC en la activación del linfocito T durante la interacción T-APC. En primer lugar, se ha estudiado el papel del complejo motor dineína/dinactina asociado a microtúbulos en la formación de la SI y la consecuente activación del linfocito T. La pérdida de actividad del complejo dineína/dinactina, bien mediante la sobreexpresión de la subunidad p50-dinamitina que actúa disociando el complejo, bien por el silenciamiento de la cadena pesada de dineína (DHC), inhibe la translocación del MTOC tras la estimulación del TCR. Este efecto conlleva una reducción considerable en la fosforilación de distintas moléculas de señalización tales como ZAP70, LAT y VAV1, así como en la desorganización de la SI, que no es funcional. En estas condiciones, el linfocito T no se activa correctamente y la producción de IL-2 disminuye drásticamente. Por otro lado, se ha estudiado el papel que desempeña la proteína adaptadora AKAP450, presente tanto en el MTOC como en el aparato de Golgi, en la organización de la SI. La supresión de la función de AKAP450, ya sea mediante la sobreexpresión de una forma dominante negativa o por el silenciamiento de la proteína endógena provoca la desorganización de la integrina LFA-1 en la SI. Como consecuencia se detecta una menor fosforilación de proteínas activadoras como PLC¿1 y PKC¿. Además, la función de AKAP450 es necesaria para la correcta activación y fosforilación de CD3, LAT y VAV1, moléculas esenciales en la activación del linfocito T de forma dependiente del TCR. Por último, cuando se interfiere la función de AKAP450 en células T, tanto la reorientación del MTOC como la consiguiente secreción de IL-2 son afectadas. En resumen, estos datos revelan que la translocación del MTOC que tiene lugar en los primeros momentos del contacto T-APC, y la maquinaria tanto señalizadora como secretora que lleva asociada, supone un mecanismo esencial para la formación de la SI y la activación del linfocito T.