Coordination of cell cycle arrest and neuronal differentiation by bhlh transcription factors

Resumen

La diferenciación celular implica al menos dos principales y distintas etapas: el compromiso a abandonar el ciclo celular irreversiblemente y la inducción de genes específicos de tejido que determinarán la identidad tisular. En este trabajo se ha utilizado como modelo la línea celular SH-SY5Y de neuroblastoma humano, para estudiar los mecanismos moleculares que controlan la coordinación entre la detección del ciclo celular y la diferenciación neuronal. La exposición secuencial a ácido retinoico (RA), un potente agente de diferenciación en muchos tipos celulares, y al factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), esencial para la supervivencia y la diferenciación de varios tipos neuronales, causa la detención de las células SH-SY5Y en la fase G1. Esta parada en G1 va acompañada del incremento en los niveles de los inhibidores de Cdk, p21CIP1 y p27KlP1, así como de la acumulación del aforma hipofosforilada de pRB. En la fase inicial de diferenciación, el tratamiento con RA resulta en un inmediato incremento de p21ClP1 y, simultáneamente, en una disminución de Id2, un regulador negativo de la diferenciación. Este hecho permite establecer un nexo temporal entre ciclo celular y diferenciación. La regulación de p21Clp1 inducida por RA se da de forma gradual por dos mecanismos diferentes. La inducción temprana parece estar mediada directamente por el receptor de RA (RAR) a través de elementos de respuesta a RA. La proteína de bHLH E47 se une al promotor de p21 ClP1 in vivo y contribuye a la segunda inducción a través de elementos E box. E47 también se unea la promotor de TrkB, un gen esencial como marcador específico de neuronas, y activa su transcripción durante el tratamiento con RA. Id2, el regulador negativo dominante de proteínas bHLH, es capaz de inhibir la actividad transcripcional de p21Clp1 y TrkB en presencia de RA. En consecuencia, los reguladores transcripcionales bHLH juegan un papel importan