Nuevos mecanismos de regulación de las funciones celulares de la proteína contráctil miosina II no muscular

Resumen

La generación de fuerza mecánica es un proceso esencial en la morfogénesis de los tejidos, las interacciones intercelulares y los procesos de migración y diferenciación. A nivel celular, las fuerzas mecánicas dirigen la proliferación celular, controlan el movimiento y participan en los procesos de muerte celular programada. La mayor parte de la fuerza mecánica generada en una célula emerge de la actividad contráctil de motores moleculares de la superfamilia de las miosinas. En tejidos no musculares, el principal generador de fuerza mecánica es la miosina no muscular de clase II (NMII), que forma estructuras poliméricas (mini-filamentos), que se asocian a los microfilamentos y los desplazan, generando trabajo mecánico. Debido a la importancia de su función, la NMII tiene unos mecanismos muy sofisticados de regulación que controlan su asociación a los microfilamentos, su estado de polimerización en mini-filamentos para generar estructuras dinámicas y transitorias, o estables y resistentes, y su actividad contráctil propulsada por su capacidad para hidrolizar ATP. Durante los últimos 40 años, más de 7000 artículos han contribuido a descifrar muchos de estos mecanismos, incluyendo fosforilaciones en la cadena reguladora que controlan el estado conformacional de la molécula; asociaciones inter- e intracatenarias que regulan la formación de filamentos; y muchos otros. En este trabajo de Tesis doctoral, hemos estudiado aspectos de la regulación de la NMII poco caracterizados que sin embargo controlan críticamente su función a nivel celular. En la primera parte del trabajo, hemos caracterizado la función de un tipo de fosforilación de la cadena ligera (fosforilación en tirosina) descrito por el premio Nóbel Edwin Krebs hace más de 30 años, cuya función a nivel celular permanecía sin describir. Este trabajo establece un nuevo mecanismo de regulación de la función de NMII que depende de la fosforilación de Tyr155 y que regula no su función, sino su disponibilidad para ensamblarse de manera eficiente y formar estructuras estables que definen parámetros claves de la arquitectura celular. En la segunda parte, hemos separado las funciones celulares que dependen de la capacidad contráctil de la NMII de aquellas que dependen de su capacidad entrecruzadora de los microfilamentos. Esta parte del trabajo establece que los dos parálogos principales de la NMII expresados en la mayoría de tejidos, NMII-A y NMII-B, cooperan para transmitir el trabajo mecánico a la matriz extracelular mediante la transmisión de tensión mecánica a través de los haces de actomiosina. Este trabajo también establece que la arquitectura del entrecruzamiento de los microfilamentos determina la eficiencia de aplicación de la tracción y que existen funciones que dependen absolutamente de la actividad contráctil de la NMII-A, como es la retracción del polo posterior durante la migración y la segregación espacial de las isoformas en células polarizadas.