Role of MASTL in mammals: Molecular functions and physiological relevance

Resumen

Role of MASTL in mammals: molecular functions and physiological relevance Belén Sanz Castillo, May 2017 MASTL fue identificada por primera vez en Drosophila y Xenopus como una quinasa requerida para mitosis. MASTL inhibe, a través de la fosforilación de ENSA y ARPP19, los complejos de la fosfatasa PP2A con subunidades reguladoras de la familia B55. En este trabajo hemos demostrado que MASTL también es esencial para la progresión a través de mitosis en fibroblastos embrionarios de ratón del modelo condicional de pérdida de función de Mastl, mediante la inhibición de PP2A/B55. La inhibición de PP2A/B55 por MASTL previene la desfosforilación prematura de los epítopos fosforilados por CDK1, los cuales son esenciales para la condensación y segregación de los cromosomas, y la progresión a través de mitosis. Los estudios realizados en el modelo condicional demostraron que la eliminación de Mastl en ratones jóvenes resulta en aberraciones mitóticas y defectos proliferativos severos que comprometen la supervivencia rápidamente después de la eliminación de Mastl. Por el contrario, la depleción de Mastl en ratones adultos, resulta en defectos proliferativos menos severos y mayor supervivencia. La eliminación de Mastl a largo plazo resulta, sin embargo, en pérdida de capacidad regenerativa y homeostasis de los tejidos que finalmente provoca la muerte. Aunque PP2A/B55 es una fosfatasa que regula múltiples procesos, la única función atribuida hasta la fecha a su quinasa inhibitoria, MASTL, es por ahora su papel en mitosis. Mientras que MASTL no es esencial para la entrada en fase S o para el mantenimiento de quiescencia, hemos encontrado una nueva función de la vía MASTL-PP2A/B55 en el control de la ruta de señalización de insulina regulada por mTORC1. El módulo PI3K/AKT-mTORC1 acopla la presencia de nutrientes, energía y factores de crecimiento con el crecimiento, proliferación y metabolismo celular. mTORC1/S6K1 lanza un circuito de retroalimentación negativo (negative feedback loop) que inhibe la vía de PI3K/AKT después de su activación. Hemos descubierto que la inhibición de PP2A/B55 mediada por MASTL previene la desfosforilación de las proteínas fosforiladas por mTORC1/S6K1, IRS y GRB10, y es necesaria para regular la inhibición de AKT mediada por mTORC1 y sus consecuencias metabólicas. Además, la actividad catalítica de MASTL está regulada de manera dependiente de mTORC1/S6K1 en condiciones de inhibición de AKT. La regulación retroactiva de la ruta PI3K/AKT-mTORC1 es importante in vivo, dado que su desregulación está implicada en enfermedades metabólicas de resistencia a la insulina, como obesidad o diabetes tipo 2. Nuestros resultados muestran que la eliminación de Mastl mejora la tolerancia a la glucosa en un modelo de ratón de obesidad inducida por dieta grasa y disminuye la glicemia basal en ratones adultos. En conjunto, estos resultados indican que MASTL Role of MASTL in mammals: molecular functions and physiological relevance Belén Sanz Castillo, May 2017 desarrolla una función independiente de mitosis en mamíferos, en la que regula la vía de señalización de PI3K/AKT/mTORC1 y ayuda a mantener la homeostasis de la glucosa in vivo.