Interacción de los supresores tumorales pten y apc con dominios pdz

Resum

El cáncer es una enfermedad compleja, originada por la transformación de células normales en células tumorales o cancerosas. Dicha transformación, generalmente, requiere que se produzcan alteraciones genéticas en proto-oncogenes y/o supresores tumorales. Los supresores tumorales constituyen un grupo de proteínas capaces de controlar la división celular, promover apoptosis y suprimir la metástasis. Los supresores tumorales PTEN y APC se encuentran alterados en numerosos cánceres. Ambos poseen un motivo de unión a dominios PDZ en sus extremos C-terminales, lo que les permite asociarse con un gran número de proteínas con dominios PDZ; sin embargo, no se conoce bien las funciones fisiológicas de estas interacciones. Diversas actividades biológicas son reguladas a través de interacciones dinámicas de dominios de proteínas modulares, como los dominios PDZ, con sus correspondientes ligandos. Los dominios PDZ ejercen una función de unión a proteínas, reconociendo específicamente secuencias en el extremo C-terminal de las mismas o dimerizando con otros dominios PDZ. En nuestro laboratorio, hemos observado que existe una relación entre las proteínas con dominios PDZ que interaccionan PTEN y APC, posiblemente porque los motivos de unión a PDZ de ambos son de la misma clase (clase I). En base a esto, hemos realizado un análisis comparativo de los ligandos con dominios PDZ de los supresores tumorales PTEN y APC. Hemos analizado la interacción de PTEN y APC con las proteínas hDlg (proteína de andamiaje de la familia MAGUK, con actividad supresora tumoral y tres dominios PDZ) y PTP-BAS/PTP-BL (una fosfatasa de tirosinas con cinco dominios PDZ que participa en procesos celulares de proliferación, diferenciación y muerte celular). hDlg interacciona a través de su dominio PDZ2 con PTEN, mientras que APC se asocia a los tres dominios PDZ de hDlg. Las uniones son de tipo canónico y permiten la formación de un complejo ternario PTEN·hDlg·APC. Por otro lado, describimos la interacción de PTEN con PTP-BAS/PTP-BL. PTEN se une al dominio PDZ2 de PTP-BAS/PTP-BL, y esta unión se ve favorecida por determinadas configuraciones de los dominios PDZ. El penúltimo aminoácido del extremo C-terminal de PTEN y APC es importante para la especificidad de la unión a los dominios PDZ de PTP-BAS/PTP-BL, MAGI2 y MAST205. La unión de PTEN con hDlg o PTP-BAS/PTP-BL incrementa su eficiencia en la inhibición de Akt. Por último, hemos observado una relación inversa en la expresión de PTEN y PTP-BAS/PTP-BL en líneas celulares de cáncer de mama y osteosarcoma que sobre-expresan PTEN de manera estable, y hemos visto que el tratamiento de estas células con insulina o EGF aumentó la expresión de PTP-BAS/PTP-BL.