Desarrollo de sistemas mesoporosos con puertas moleculares para el transporte y la liberación selectiva y controlada de fármacos

Resumen

La presente tesis doctoral titulada “Desarrollo de sistemas mesoporosos con puertas moleculares para el transporte y la liberación selectiva y controlada de fármacos” se centra en la síntesis de materiales híbridos orgánico-inorgánicos. Estos materiales están compuestos por un material mesoporoso inorgánico que actúa como reservorio (en el cual introducir un colorante o un fármaco) y por una puerta molecular, que es una estructura química de naturaleza orgánica que permite la liberación selectiva y controlada de las moléculas presentes en el interior de las partículas porosas, y que puede adoptar dos posiciones, abierta o cerrada, siendo el cambio de estado inducido por un estímulo externo. La obtención de este tipo de materiales es cada vez más interesante debido a que permiten por un lado evitar la pérdida de parte del fármaco a lo largo del recorrido por el cuerpo antes de alcanzar el lugar de acción, mitigando de esta forma efectos adversos que puedan generarse en otras zonas, y por otro mejorar la cantidad de fármaco absorbida. En la primera parte de la tesis se lleva a cabo un estudio comparativo de la eficacia de diferentes clases de puertas moleculares valorando los criterios que hay que tener en cuenta a la hora de diseñar una. En el diseño de estos sistemas hay que considerar dos aspectos esenciales: (a) la capacidad de la puerta molecular para cerrar de forma eficaz el poro en las condiciones de trabajo y (b) la accesibilidad del estímulo externo (en muchas de las aplicaciones biológicas, enzimas) al centro reactivo que abrirá la puerta molecular liberando el sustrato encapsulado en su interior. Para ello se ha preparado una serie de materiales funcionalizados con diferentes puertas moleculares, con variaciones en el grupo funcional principal (éster o amida) y por lo tanto en el estímulo que desencadena su apertura (enzima esterasa o amidasa), el volumen estérico de la puerta molecular y el carácter autoinmolante o no de la misma. En la segunda parte y dentro de las posibles aplicaciones de estos sistemas para el tratamiento de la osteoporosis, se lleva a cabo por un lado, la funcionalización del fármaco alendronato para hacer que sea una molécula fluorescente, lo que facilita después el seguimiento de la liberación del mismo, y por otro, el diseño y la síntesis de un material híbrido orgánico- inorgánico con una puerta molecular (en este caso un péptido) que permita la liberación selectiva y controlada de fármacos (en nuestro caso concreto el alendronato) en presencia de catepsina K, enzima presente principalmente en los osteoclastos, que se encuentran implicados en la osteoporosis puesto que son las células encargadas de producir la resorción ósea, y es el lugar de acción del fármaco escogido para nuestros estudios. Esta funcionalización ha permitido finalmente la realización de ensayos de liberación en cultivos celulares, se intentó llevar a cabo la síntesis de osteoclastos maduros y funcionales, es decir, con capacidad de resorción, pero debido a la dificultad que presenta el cultivo de estas células, los estudios de liberación tanto de fármaco como de colorante a nivel celular en presencia de catepsina K se realizaron de forma indirecta empleando células murinas RAW 264.7.