Derivados de [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinolina y [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina. Interacción con adn. Actividad fotonucleasa. Potenciales aplicaciones como anti-tumorales o agentes leishmanicidas

Résumé

La tesis que se presenta lleva por título: “Derivados de [1,2,3]triazolo[1,5a]quinolina y [1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina. Interacción con ADN. Actividad fotonucleasa. Potenciales aplicaciones como anti-tumorales o agentes leishmanicidas”. Se ha sintetizado una serie de compuestos monocatiónicos y dicatiónicos derivados de la [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinolina, obteniéndose monosales y disales de triazoloquinolinio. Se ha estudiado la capacidad de estas sales de interaccionar con ADN, y de dar complejos de intercalación con él. Se han hecho estudios de desnaturalización térmica, UV-Visible, fluorescencia y viscosimetría. En general se ha observado interacción con el ADN pero con estos estudios no hay una evidencia clara de intercalación. Por ello se ha llevado a cabo también un estudio de desplazamiento de bromuro de etidio en presencia de ADN, las monosales no muestran evidencias de una intercalación ya que no desplazan al bromuro. En el caso de las disales si existe un desplazamiento del bromuro de etidio y esto podría indicar una intercalación. Se ha estudiado también la actividad nucleasa de las mono y las disales por fotoescisión del ADN. Todos los compuestos presentaron actividad fotonucleasa inducida al ser fotoirradiados. Los resultados demuestran que, según aumenta el número de carbonos en la cadena alifática, disminuye la capacidad nucleolítica de los compuestos. En general, las disales son más activas que las monosales. Se ha demostrado que la interacción con el ADN no es necesaria para presentar actividad fotonucleasa inducida. Por otra parte con fines comparativos se han sintetizado monosales de triazolopiridinio, con la misma metodología sintética a partir de [1,2,3]triazolo[1,5a]piridina y se ha hecho un estudio preliminar de la potencial actividad antitumoral de todas las sales de [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinolina y de [1,2,3]triazolo[1,5a]piridina. Solo las monosales de triazoloquinolinio resultaron ser activas frente a las líneas tumorales ensayadas. Tres de las monosales ensayadas resultaron ser las más activas con un IC50 menor a 2.0 µM en la línea celular tumoral más sensible. Dos de ellas mostraron capacidad para provocar una parada en el ciclo celular, una de ellas en la fase de síntesis y en las fases de síntesis y mitosis la otra. Las tres monosales son capaces de inducir actividad caspasa, lo que indica que su actividad antitumoral podría deberse a la activación de la muerte celular por apoptosis. De los tres compuestos más activos, solo dos de ellos mostraron capacidad para provocar daño en el ADN celular e impedir así, la formación de colonias celulares. Por otra parte, se ha estudiado actividad in vitro e in vivo frente a la leishmania de una nueva serie de triazolopiridil piridil cetonas sintetizadas a partir de triazolopiridinas. La actividad in vitro frente a promastigotes y amastigotes de Leishmania spp. resultó ser prometedora para dos de los compuestos ensayados. En ensayos in vivo con ratones, uno de estos compuestos presentó una gran reducción de la carga parasitaria en hígado y bazo, mientras que el otro solo mostró buena actividad frente a parásitos esplénicos. Ambos compuestos tienen la capacidad de unirse a los surcos de la doble hélice del ADN con gran afinidad, lo que podría ser un mecanismo para explicar, en parte, su actividad antileishmania. Se ha hecho también un estudio de interacción con Albúmina Sérica Bovina (BSA). Estas triazolopiridil cetonas han demostrado tener una gran afinidad por la BSA.