Personalización del tratamiento antineoplásico con capecitabina en pacientes con carcinoma colorrectal

Zusammenfassung

Objetivo: desarrollar y validar un modelo farmacocinético - farmacodinámico (PKPD) poblacional de capecitabina que proporcione información útil en la personalización del tratamiento en pacientes con carcinoma colorrectal. Métodos: estudio prospectivo observacional post-autorización desarrollado en el Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia entre febrero de 2015 y agosto 2016 en pacientes con carcinoma colorrectal. Las determinaciones de las concentraciones plasmáticas de CAP y sus metabolitos (5-DFUR y 5-FU) se realizaron a partir de muestras de sangre obtenidas 1h, 2h y 3h post-administración. Los recuentos absolutos de neutrófilos (RAN) se realizaron entre los días 15-24 post-administración. Resultados: 48 pacientes fueron incluidos en el estudio farmacocinético (PK) realizándose 432 determinaciones de niveles plasmáticos. Se asumió la absorción y el metabolismo de primer orden a partir de CAP a 5-FU a través de 5-DFUR y se asumieron procesos de eliminación de primer orden para CAP y 5-FU. Los valores de aclaramiento de CAP, 5'-DFUR y 5-FU fueron 294, 8,97 y 12,8 L/h, respectivamente. El volumen aparente de distribución de CAP (Vd2) fue de 449 L, mientras que V3 (5-DFUR) y V4 (5-FU) fueron fijados a 1L. Se recogieron un total de 85 covariables (78 polimorfismos y 7 variables demográficas, antropométricas, biométricas y relacionadas con el tratamiento). El modelo PK final incorporó las siguientes covariables: oxaliplatino en el periodo de latencia, rs6720173 en el aclaramiento de 5-DFUR y rs2271862 en el aclaramiento de 5-FU. 48 pacientes fueron incluidos en el estudio farmacodinámico (PD) realizándose 349 RAN. La base estructural siguió lo descrito en la publicación de Friberg et al. El basal de RAN (E0) fue de 3,87 x109/L y la pendiente de 0,0309 ml/mcg. El modelo PD incorporó como covariable el oxaliplatino sobre la pendiente. Según los ejercicios de simulación realizados el riesgo de neutropenia es inferior si presentan genotipo rs2271862 mutado, por lo que en estos pacientes podría incrementarse las dosis de capecitabina sin comprometer la seguridad. Este hallazgo cobra mayor importancia cuando el tratamiento con capecitabina se realiza de forma concomitante con oxaliplatino, dado que en estos casos, los pacientes salvajes podrían recibir dosis de hasta 588 mg/m2/24h, mientras que los pacientes mutados podrían recibir dosis de hasta 1.176 mg/m2/24h. Conclusión: la determinación genética del polimorfismo de nucleótido único rs2271862 presente en el gen ABC y la monitorización farmacocinética de 5-FU tras la administración de capecitabina por vía oral permitiría disponer de información útil para personalizar el tratamiento con capecitabina en pacientes con carcinoma colorrectal.