Nuevos inhibidores de la angiogénesis que explotan la hipoxia tumoral para la terapia

Abstract

NUEVOS INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS QUE EXPLOTAN LA HIPOXIA TUMORAL PARA LA TERAPIA La angiogénesis tumoral es la formación de nuevos vasos a partir de otros preexistentes. Este proceso es estimulado por diversos factores de crecimiento, entre los que el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es el principal, ya que se requiere para el crecimiento tumoral, la invasión y la metástasis en muchos modelos animales. La producción de VEGF es fuertemente estimulada por el factor inducible por hipoxia (HIF-1). La mayoría de las moléculas antiangiogénicas conocidas tratan de bloquear VEGF una vez secretado. El objetivo de este trabajo es buscar nuevas moléculas capaces de inhibir directamente la producción de VEGF por parte de células tumorales en respuesta a la hipoxia. Para ello se ha realizado la evaluación biológica de unos 200 productos estructuralmente diversos sintetizados por el Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica. Concretamente se ha determinado su capacidad para inhibir la secreción de VEGF y sus efectos sobre la viabilidad y la proliferación en la línea de cáncer de pulmón H157. Hemos profundizado en el estudio del mecanismo de acción de aquellos productos con actividad más interesante o de mayor potencia, de modo que el conocimiento de dichos mecanismos nos ayude a comprender mejor el complejo metabolismo de VEGF. Se pretende buscar compuestos capaces de inhibir VEGF a concentraciones no citotóxicas, lo cual es importante ya que en la mayor parte de los casos las concentraciones necesarias para inhibir VEGF son mayores que las citotóxicas, lo que limita la utilidad diagnóstica y terapéutica de dichos inhibidores. Este trabajo proporciona datos útiles para posteriores estudios de modelización molecular que permitan relacionar la estructura de los compuestos con su actividad biológica, de forma que puedan orientar en la búsqueda de estructuras más activas en un futuro. El conocimiento del mecanismo de acción de estos compuestos y de las relaciones estructura-función de los mismos, podría permitir el diseño de nuevos inhibidores de la angiogénesis tumoral.