Caracterización de células madre derivadas de diferentes tejidos para la regeneración tisular en modelos de infarto de miocardiocélulas madre cardíacas como mejor alternativa

Resumen

El infarto agudo de miocardio (IAM) es causado por la oclusión de la arteria coronaria descendente izquierda que proporciona al ventrículo izquierdo sangre recién oxigenada. Esto provoca la muerte de las células musculares del miocardio irrigado por dicha arteria, y se desencadena un proceso de cicatrización comprometiendo así la capacidad contráctil del corazón. Aunque siempre se ha asumido que los cardiomiocitos son células sin ningún tipo de capacidad regenerativa, el incremento de los números celulares desde el nacimiento hasta la madurez y la observación de una cierta frecuencia replicativa en el corazón adulto reabrió la exploración de nuevas avenidas de tratamiento de las enfermedades del corazón mediante terapia celular. A principios de la presente década, las primeras publicaciones de trabajos realizados en roedores crearon grandes expectativas sobre la utilización de células de médula ósea en el tratamiento del IAM. Dentro de la médula ósea se pueden encontrar al menos dos tipos de células madre: las células madre hematopoyéticas (CMH-s) y las células madre mesenquimales (CMM-s). Aunque los datos preclínicos obtenidos hasta ese momento eran claramente insuficientes, varios grupos de investigación iniciaron los primeros ensayos clínicos en humanos. En la actualidad se han publicado los resultados de varios ensayos clínicos, y a diferencia de los resultados obtenidos en animales, no hay todavía una sola evidencia convincente que documente que con los protocolos utilizados se hayan generado células miocárdicas contráctiles en el miocardio. En concordancia con estos datos, el inicio de esta Tesis se basó en el estudio de la capacidad de diferenciación de las CMM-s procedentes de diferentes tejidos humanos hacia el linaje cardiomiocítico, no pudiéndose demostrar ningún tipo de acometimiento hacia dichos linajes. Tras el descubrimiento de que en el corazón adulto de mamíferos también existe un tipo de células progenitoras con gran capacidad de auto-renovación, clonogénicas y capaces de dar lugar a los tres linajes celulares que componen un corazón adulto in vitro e in vivo (cardiomiocitos, células de músculo liso y células endoteliales), la segunda parte de esta Tesis se centró principalmente en el aislamiento y caracterización de estas células denominadas células madre cardíacas (CMC-s). Se han testado diferentes métodos de aislamiento y expansión de CMC-s a partir de biopsias de aurícula derecha de corazón humano, lo cual ha permitido el establecimiento de una línea celular que ha sido extensivamente caracterizada tanto a nivel fenotípico como genómico. Finalmente se han realizado una serie de aproximaciones in vivo mediante modelos de IAM en roedores y en cerdos. Los resultados obtenidos demuestran que las citadas CMC-s poseen una gran capacidad de homing al corazón, y además muestran propiedades inmunoreguladoras e inducen mecanismos paracrinos que pudieran ser importantes en el desarrollo del proceso de cicatrización y así como en la mejora de la función cardíaca observada.