Functional studies of tight junction genes in celiac disease

Résumé

La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad autoinmune que se desarrolla en personas con susceptibilidad genética. Durante la patogenia, se observa un aumento de la permeabilidad intestinal debido a una disrupción funcional de las uniones estrechas o Tight Junction (TJ). Diferentes estudios apuntan a una implicación genética de la vía TJ en la susceptibilidad a la EC.Los objetivos de esta tesis han sido, determinar la alteración de la vía en la EC, caracterizar la implicación funcional de polimorfismos en la disrupción de la barrera intestinal; y por último, crear un modelo celular para la caracterización funcional de genes candidato constitutivamente alterados en la EC. Los resultados han mostrado una alteración global de la vía a nivel de expresión, con alteraciones intrínsecas de los genes PPP2R3A, TJP1 y INADL. Además, hemos descubierto la necesidad de INADL para una adecuada proliferación y migración de las células intestinales. Por último, hemos replicado la asociación de rs6962966, y hemos descubierto que los genes contiguos están alterados en los pacientes, sugiriendo una posible implicación de la región en la patogenia. En conclusión, las alteraciones genéticas en la vía TJ en la EC podrían predisponer a los individuos susceptibles a una permeabilidad intestinal aumentada, el cual facilitaría el desarrollo de la enfermedad. // La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad autoinmune que se desarrolla en personas con susceptibilidad genética. Durante la patogenia, se observa un aumento de la permeabilidad intestinal debido a una disrupción funcional de las uniones estrechas o Tight Junction (TJ). Diferentes estudios apuntan a una implicación genética de la vía TJ en la susceptibilidad a la EC.Los objetivos de esta tesis han sido, determinar la alteración de la vía en la EC, caracterizar la implicación funcional de polimorfismos en la disrupción de la barrera intestinal; y por último, crear un modelo celular para la caracterización funcional de genes candidato constitutivamente alterados en la EC. Los resultados han mostrado una alteración global de la vía a nivel de expresión, con alteraciones intrínsecas de los genes PPP2R3A, TJP1 y INADL. Además, hemos descubierto la necesidad de INADL para una adecuada proliferación y migración de las células intestinales. Por último, hemos replicado la asociación de rs6962966, y hemos descubierto que los genes contiguos están alterados en los pacientes, sugiriendo una posible implicación de la región en la patogenia. En conclusión, las alteraciones genéticas en la vía TJ en la EC podrían predisponer a los individuos susceptibles a una permeabilidad intestinal aumentada, el cual facilitaría el desarrollo de la enfermedad.