Estudio de los factores que determinan la localizacion de cd4 en microdominios de membrana enriquecidos en colesterol y su implicacion en la infeccion de celulas t por el vih-1

Resum

El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) sigue siendo en la actualidad un problema sanitario de primer orden. Hasta el momento no hay vacunas efectivas que proporcionen inmunidad frente al virus, y aunque el tratamiento anti-retroviral de gran actividad (TARGA) que se aplica para tratar a los individuos infectados es efectivo para reducir la carga viral, su elevada toxicidad, la generación de cepas virales resistentes y la aparición de patologás asociadas al uso prolongado de dichos fármacos son serios inconvenientes que preocupan a la sociedad médica. El objetivo de este trabajo es buscar nuevas dianas terapeúticas frente al VIH-1 centrándonos en la prevención de la entrada del virus en la célula diana, y que al mismo tiempo no tengan los efectos colaterales que tienen los fármacos actuales. En este sentido, el estudio del receptor principal para el VIH-1, el receptor CD4, y la influencia de los microdominios de membrana enriquecidos en colesterol en su función como receptor viral puede proporcionar opotunidades terapeúticas únicas para bloquear etapas esenciales en el proceso de infección del virus. Las principales aportaciones de este trabajo son: - Definición del papel clave de los microdominios de membrana enriquecidos en colesterol en la entrada del VIH-1. Este trabajo demuestra que la localización de CD4 fuera de estos dominios hace incompetente dicho receptor para mediar la entrada del virus, asi como inhibe la infección de células CD4+ pòr competiciójn con el receptor silvestre. - Identificaión de la GTPasa Rho A como un elemento fundamental en la reorganización del citoesqueleto de actina implicado en el agrupamiento de los receptores y co-receptores necesario para la entrada del virus. Este trabajo demuestra que la unión del virus a la célula diana promueve la activación de Rho A que, asu vez, inicia la cascada de señalización ROCK-LIMK-cofilina. Esto promueve la estabilizaciuó