Potencial terapéutico de la melatonina en el carcinoma hepatocelularestudios in vivo e in vitro de los mecanismos moleculares implicados

Resumen

El carcinoma hepatocelular (CHC) constituye el principal tumor primario de hígado a nivel mundial. Es una de las neoplasias con mayor prevalencia, constituyendo entre el 75 y 85% de todos los casos de cáncer hepático. Aunque es el quinto y noveno tipo de cáncer más frecuente en hombres y mujeres respectivamente, se posiciona en segundo y sexto lugar como causa de muerte asociada a cáncer. La detección y diagnóstico del CHC son realmente complicados debido a la inespecificidad de los síntomas que presenta y a la tardía aparición de aquellos que indican fallo hepático. En la actualidad, esta enfermedad tiene un pobre pronóstico y los pacientes con CHC o cirrosis avanzada presentan tasas de supervivencia de 2 años en menos del 32% de los casos. Los tratamientos que mejor pronóstico presentan son la extirpación quirúrgica y el trasplante de hígado; sin embargo, la efectividad de dichos procedimientos solamente se encuentra en pacientes con un proceso tumoral poco desarrollado y diagnosticado de forma temprana. Además, la quimioterapia convencional no es realmente efectiva en pacientes con tumores no extirpables mediante cirugía. Un mayor entendimiento del proceso de carcinogénesis se torna crucial para identificar las posibles dianas terapéuticas y definir terapias alternativas o que potencien los tratamientos convencionales. A pesar de que no existe una única vía de señalización responsable del desarrollo del CHC, hay evidencias que señalan que ciertas cascadas de señalización se encuentran alteradas con mayor frecuencia y, por tanto constituirían importantes dianas para el diseño de nuevas drogas. Por todo ello, y basándonos en el creciente interés farmacológico de la melatonina como agente anticancerígeno y oncostático, el principal objetivo de esta tesis fue determinar el efecto de la melatonina en un modelo animal experimental de CHC desarrollado en ratones tras la administración de dietilnitrosamina (DEN) analizando las principales vías de señalización implicadas en su desarrollo, así como los mecanismos implicados en los efectos oncostáticos de la hormona. Además, se empleó la línea de células de hepatocarcinoma humano (Hep3B), para así profundizar en los distintos mecanismos moleculares estudiados y, sobre todo, demostrar si los resultados obtenidos en ratones pueden ser extrapolables al hombre. La administración de DEN indujo daño hepático y CHC, demostrado por un aumento en la expresión de los marcadores séricos de daño hepático, y por las características microscópicas y macroscópicas evaluadas. Además, el desarrollo y la progresión del CHC, a lo largo de los diferentes periodos del estudio, se acompañó de una expresión alterada de los principales mediadores y vías de señalización estudiadas. La melatonina moduló diferentes vías de señalización alteradas en el CHC, e implicadas en el daño y la progresión tumoral, tales como la proliferación, la diferenciación y la angiogénesis. Además, la melatonina reguló diversas proteínas involucradas en el ciclo celular, la apoptosis, la respuesta autofágica y el estrés de retículo endoplasmático (RE). Los efectos de la melatonina también se asociaron a la regulación de la vía de señalización de la esfingosina quinasa/esfingosina 1-fosfato (SphK/S1P), así como otras vías relacionadas, tales como la vía de la PI3K/AKT/mTOR y la vía de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs). Además, se demostró que la melatonina modula los ritmos circadianos alterados en el modelo animal de CHC inducido por DEN, y en células Hep3B, lo cual podría contribuir a los efectos beneficiosos del indol en la regulación del desarrollo y la progresión tumoral. Así, en el presente estudio se concluye que los efectos de la melatonina sobre diferentes vías de señalización implicadas en la hepatocarcinogénesis, en el modelo animal de CHC, así como in vitro en células Hep3B, junto con sus propiedades beneficiosas ya documentadas en varios tumores, y su falta de toxicidad, demuestran el potencial interés de esta molécula, al menos como adyuvante, en la terapia del CHC. Sin embargo, se requieren más estudios para confirmar la utilidad de esta molécula en la prevención y el tratamiento de pacientes con cáncer.