Estudio del papel de las enzimas claves del ciclo del gioxilico y del transporte de acetil-CoA en la virulencia de Aspergillus fumigatus

Resumen

Aspergillus fumigatus es un hongo patógeno oportunista de humanos que produce aspergilosis invasora (AI) en individuos inmunodeprimidos. Los elevados niveles de incidencia y mortalidad asociados a esta micosis hacen necesaria la búsqueda de nuevos antifúngicos para tratar a los pacientes infectados. Estudios llevados a cabo en diversos microorganismos patógenos han demostrado que el metabolismo de los ácidos grasos es una fuente importante de factores de virulencia y, en consecuencia, de posibles dianas terapéuticas frente a las que diseñar antifúngicos más eficaces contra la AI. En este trabajo se ha estudiado el papel de las enzimas claves del ciclo del glioxílico, isocitrato liasa (ICL) y malato sintetasa (MS), y del transporte de acetil-CoA, carnitina acetil transferasa (CAT) y carnitina/acil-carnitina translocasa (CACT), en la virulencia de A. fumigatus. Para ello, se han construido cuatro cepas "knock-out" para los genes que codifican dichas proteínas, empleando dos sistemas de transformación basados en los marcadores auxotróficos pyr-4 de Neurospora crassa y sC de Aspergillus nidulans. Los estudios de virulencia e histopatológicos realizados en un modelo murino han demostrado la dispensabilidad de ambas rutas metabólicas para el establecimiento de AI. Por último, se ha analizado, a nivel fisiológico, la capacidad de las cepas ¿ICL, ¿MS, ¿CAT y ¿CACT para germinar y crecer en condiciones limitantes en nutrientes. Los resultados obtenidos han demostrado que la utilización del glicerol, procedente de los triglicéridos y fosfolípidos de la membrana del fagosoma, les permite a estas cepas escapar de los macrófagos y adquirir, en última instancia, un fenotipo virulento.