Estudio del efecto de diterpenos con estructura de latiranos sobre la neurogénesis en el cerebro adulto y su papel en la regeneración de lesiones del sistema nervioso central

Resumen

El reemplazo celular en el sistema nervioso central adulto se lleva a cabo a partir de células madre neurales localizadas en los nichos neurogénicos, que son capaces de autorenovarse y de generar células diferenciadas propias de este tejido, como son las neuronas y las células de glía. Factores de crecimiento como el EGF o el bFGF promueven la proliferación y/o la determinación del destino de las células madre neurales (NSC) y de las células precursoras neurales (NPC) a través de su interacción con receptores de membrana que tienen actividad tirosina quinasa (RTK); a su vez, estas RTKs activan a diversas moléculas de señalización intracelular, entre las que se incluyen miembros de la familia de la proteína quinasa C (PKC). En lesiones cerebrales de diferentes etiologías se activan NSC que, en respuesta a moléculas de señalización presentes en el espacio extracelular debido al microambiente generado por la inflamación, dirigen su destino a células de glía en detrimento de la formación de neuronas. En la transducción de estas señales participan kinasas de la familia de las PKC. Isoenzimas pertenecientes a esta familia de PKC se expresan en regiones neurogénicas del SNC, y participan en múltiples cascadas de señalización iniciadas por factores de crecimiento, determinando a menudo la especificidad de la respuesta generada por el factor de crecimiento. La PKCζ está implicada en la transición de NPC a neuronas, y PKCε parece ser relevante para la diferenciación astrocítica. Las PKC clásicas (α y β) están implicadas en la proliferación de precursores indiferenciados dentro de la SVZ de ratón. Además, es posible que otros isoenzimas de PKC aún no explorados puedan estar implicados en otros aspectos específicos de la neurogénesis adulta, como autoregeneración de NSC, supervivencia celular o diferenciación neuronal. En este trabajo demostramos que un compuesto diterpénico con estructura de latirano es capaz de activar la PKC novel PKCθ, y esta activación de PKCθ promueve la diferenciación a neurona de las NPC in vitro. Además, el tratamiento local de lesiones mecánicas de la corteza cerebral con este compuesto, facilita la generación de neuroblastos en lesiones traumáticas de la corteza cerebral de ratón, algo que no sucede en ausencia del compuesto. Hemos demostrado que PKCθ es una diana farmacológica para el diseño de fármacos que favorezcan la regeneración de lesiones cerebrales.