Aplicación de la norma ich q8 (r2) al escalonamiento y fabricación industrial. Transformaciones inducidas por los procesos en comprimidos de enalapril maleato

Zusammenfassung

El objetivo de la presente Memoria, ha sido llevar a cabo un Desarrollo Farmacéutico que permita definir los atributos de la formulación y los parámetros de los procesos tanto a escala de laboratorio como piloto e industrial, considerando el desarrollo tradicional junto con las recomendaciones del Nuevo Enfoque del Desarrollo Farmacéutico contenido en el anexo de la guía ICH Q8. Se han llevado a cabo estudios de preformulación tanto del principio activo, Enalapril maleato, así como de una serie de excipientes para proceder a su selección de cara a su incorporación en la fórmula. Dichos estudios han consistido en la caracterización de las propiedades físico- químicas más representativas como son, la granulometría, comportamiento higroscópico y estabilidad. Por otra parte se han llevado a cabo estudios de compatibilidad entre el principio activo y los excipientes propuestos mediante Calorimetría diferencial de Barrido y Espectrometría Infrarroja con transformada de Fourier. Se han puesto a punto y validado en cuanto a su Selectividad, Precisión Linealidad y Exactitud, los métodos analíticos necesarios para la cuantificación del principio activo y de sus impurezas, ácido enalaprílico y derivado dicetopiperacínico. Las primeras formulaciones propuestas se han elaborado mediante compresión directa; tras el análisis de los resultados obtenidos, se aprecia cierto efecto estabilizador del agente neutralizante, Bicarbonato sódico, si bien resulta insuficiente conocida la sensibilidad de Enalapril maleato tanto a microambientes ácidos por formación del derivado dicetopiperacínico como a microambientes básicos por formación del ácido enalaprílico. El reto para la optimización de la formulación fue obtener ¿in situ¿ la sal sódica de Enalapril por reacción entre Enalapril maleato y el agente neutralizante, Bicarbonato sódico, mediante granulación con control de la humedad. Para ello se han fabricado 6 lotes diferentes a escala galénica utilizando equipos de características industriales. En base al conocimiento adquirido con los distintos procesos galénicos, se continua con el escalado industrial de la fórmula, para lo que se requiere adaptar los parámetros del proceso al trabajo con equipos a escala industrial para poner a punto el proceso, obteniéndose en este caso un lote cuyos resultados de estabilidad tras 6 meses de almacenamiento en condiciones aceleradas se corresponderían satisfactoriamente con una autorización de comercialización de 2 años. Finalmente, el conocimiento adquirido durante el desarrollo del proceso de fabricación de comprimidos de Enalapril maleato, se adapta a la recomendaciones incluidas en el anexo de la guía ICH Q8. Se establece en primer lugar el Perfil Diana de Calidad del Producto, se evalúa el riesgo que cada materia prima tiene para el proceso de fabricación estudiado y su impacto en los Atributos de Calidad del Medicamento. De esta forma, se han identificado los parámetros críticos del proceso es decir aquellos que deben ser controlados y monitorizados para garantizar el proceso de fabricación industrial estudiado y desarrollado en la presente Memoria de Tesis Doctoral.