"Implicación de la vía NRG-ErbB en la mielinización del sistema nervioso periférico(SNP), la neurofibromatosis y el desarrollo de tumores malignos del SNP."

Resum

La mielina en el sistema nervioso periférico está formada por las células de Schwann. Estas producen una extensión de la membrana plasmática alrededor del axón. La mielina provoca un aumento de la velocidad de conducción, ahorro de energía y de espacio (Garbay et al, 2000) En el SNP, el desarrollo de las células de la glia está notablemente controlado por señales axonales (desde la proliferación en la cresta neural hasta la diferenciación en células de Schwann mielinizantes) (Jessen & Mirsky 2005). Una de las señales axonales mas importantes es la mediada por la neurregulina 1 (NRG-1). Como se ha demostrado en estudios recientes con ratones transgénicos y nulos (Knockout), es la NRG-1 expuesta en la membrana del axón la que determina la mielinización de los axones del SNP (Michailov et al, 2004; Taveggia et al 2005), y no el diámetro axonal, tal como se creía con anterioridad. Una importante conclusión de los estudios de Michailov et al, (2004), y Taveggia et al, (2005), es que todas las células de Schwann son capaces de formar mielina, pero son los axones quienes determinan la mielinización. La expresión y densidad superficial de la NRG-1 tipoIII del axón es clave para que se produzca la mielinización (Lemke, 2006). La NRG-1 tiene mas de 16 isoformas descritas, estas están divididas en tres tipos, I II y III. Únicamente las tipoIII están implicadas en el proceso de mielinización del SNP. La primera isoforma descrita de NRG-1 tipoIII fue SMDF (tipoIII ß3). Para comprobar si SMDF está implicado en la mielinización, se realizó un ratón transgénico (NSE-hSMDF). Este sobreexpresa el SMDF humano (hSMDF) bajo el promotor de enolasa neuronal (NSE). La sobreexpresión de SMDF, en estos ratones provoca una disminución en los niveles de RNA mensajero y proteína de marcadores de la mielina en los nervios ciáticos, como son la proteína P0 o MBP. A pesar de esta bajada en los marcadores el grosor (g-ratio) de la capa de mielina no varia. Además tiene activadas las vías de señalización I3PK y MAPK. Los nervios ciáticos transgénicos a P20, tienen el doble de diámetro que los silvestres. El engrosamiento de los ganglios raquídeos y los nervios, es producido por el aumento del número de células. La proliferación celular se produce en los primeros días después del nacimiento. Este aumento celular puede haber sido la causa de la bajada en los niveles de los marcadores de la mielina observados. Esta proliferación se produce en las células de Schwann no mielinizantes (GFAP+). La sobreexpresión provoca una mielinización de los Remak bundles, aumenta el empaquetamiento de los axones amielínicos (mielinizados en grupo). Sin embargo, la mielinización de los Remak provoca una disminución de la velocidad de conducción de las fibras C. En conclusión, la sobreexpresión de la NRG1 tipoIII ß3 no produce un aumento de la capa de mielina como la isoforma tipoIII ß1a. Pero produce un aumento del número de células de Schwann no mielinizantes, la mielinización de los Remak bundles, y el aumento del colágeno en la matriz extracelular, desarrollando un fenotipo parecido a la neurofibromatosis tipo I.