The impact of dopamine on multisensory information processing in the associative striatum

Resumen

The ability to process and integrate information from the environment and produce an adequate behavioural response is one of the basic mechanisms of animal survival. An important process underlying it is the multisensory integration of a variety of stimuli, which has an important impact on perception and a great variety of processes. Deficits in this integration have been documented in patients suffering from schizophrenia and attention deficit and hyperactivity disorder, as well as from Parkinson’s disease. The basal ganglia are a highly interconnected group of subcortical nuclei which are involved in motor and cognitive processes. Importantly, they are also related to the integration of sensorimotor information. The striatum is the input layer of the basal ganglia and receives cortical projections from motor, associative and sensory areas. In mice, the dorsal striatum has been divided into two different functional regions: the dorsolateral (DLS) or sensory-motor striatum and the dorsomedial region (DMS), also known as the associative striatum. Medium Spiny Neurons from the direct (dMSNs) and indirect (iMSNs) pathways receive sensory information in the whole dorsal striatum. Whereas MSNs in the DLS respond to tactile inputs, single MSNs in the DMS can be activated by tactile as well as by visual inputs. Nevertheless, the different latencies when processing visual and tactile information results in a delay which causes the independent integration of these inputs. In addition, the dorsal striatum is densely innervated by dopaminergic axons from the Substantia nigra pars compacta (SNc). Dopamine is known to modulate and induce changes in neuronal transmission and plasticity, and behaviourally it has been linked to a great variety of functions such as reinforcement and reward-dependent learning. In this study we aim to explore the impact of dopamine on the modulation of visual, tactile and bimodal sensory responses in MSNs located in the DMS. In order to do so, we performed in vivo optopatch-clamp recordings on identified striatal MSNs with simultaneous local field potential recordings in primary visual and somatosensory cortices in anesthetized mice. Dopamine is released from the SNc terminals in the DMS by optogenetic stimulation while presenting visual, tactile and bimodal contralateral stimuli. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Uno de los requisitos básicos para la supervivencia es la capacidad de procesar la información de nuestro entorno y producir un comportamiento adecuado. En este sentido, la integración multisensorial contribuye a una percepción correcta, rápida y eficaz. Déficits en este tipo de integración se han documentado en pacientes con diferentes enfermedades, entre ellas la enfermedad de Parkinson. Los ganglios basales son un grupo de núcleos interconectados que participan en una gran cantidad de funciones motoras y cognitivas. Es importante destacar que también están involucrados en los procesos de integración de información sensorio-motora. El estriado es la entrada sináptica a los ganglios basales y recibe proyecciones desde diferentes áreas corticales motoras, asociativas y sensoriales. En el ratón, el estriado dorsal se ha dividido en dos regiones funcionalmente diferentes: la región dorsolateral (DLS) o estriado sensorio-motor; y la región dorsomedial (DMS), también llamada estriado asociativo. En el estriado dorsal, las neuronas de proyección GABAérgicas (MSNs) de la vía directa e indirecta reciben información sensorial. Mientras que las MSNs del DLS integran estímulos táctiles, las MSNs del DMS pueden integrar información de diferentes modalidades sensoriales, entre ellas táctil y visual. Sin embargo, las diferencias temporales en el procesamiento sensorial de estos estímulos evocan respuestas independientes en las MSNs. Por otra parte, el estriado dorsal recibe una gran densidad de axones dopaminérgicos de la parte compacta de la sustancia negra (SNc). Es sabido que la dopamina modula e induce cambios en la transmisión neuronal y la plasticidad sináptica en el estriado; y en cuanto al comportamiento, se la ha relacionado con una amplia variedad de funciones, como el refuerzo y el aprendizaje dependiente de recompensa. El objetivo principal de esta tesis es explorar el impacto de la dopamina en el procesamiento sensorial de estímulos visuales, táctiles y bimodales en las MSNs del DMS. Para ello, realizamos registros intracelulares optopatch-clamp junto con registros simultáneos de la actividad extracelular de las cortezas visual y somatosensorial primarias en ratones anestesiados. Para estudiar el efecto de la dopamina, estimulamos optogenéticamente las terminales dopaminérgicas de la SNc en el DMS mientras presentamos estímulos contralaterales visuales, táctiles y bimodales. El resultado principal de esta tesis doctoral es la descripción de un nuevo mecanismo de sincronización multisensorial mediado por el incremento de los niveles de dopamina. La dopamina mejora la eficiencia de las MSNs de la vía directa para integrar información, sincronizando las respuestas táctiles y visuales. Este proceso se explica por la existencia de una proyección cortical específica al DMS. Además, la dopamina también afecta a la actividad espontánea de las MSNs, modulando las frecuencias de oscilación lentas y rápidas. Los resultados obtenidos suponen un avance para entender el papel de la dopamina en los microcircuitos del estriado. Por otro lado, el mecanismo descrito contribuye a descifrar cómo el cerebro integra información multisensorial. También será relevante para comprender enfermedades como el déficit de atención e hiperactividad, la esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson, cuyos pacientes presentan deficiencias sensoriales que involucran al estriado asociativo.