Estudio farmacológico de los ipde5 e ipde5/no en modelos in vitro de disfunción endotelial

Resumen

La morbilidad cardiovascular es la principal causa de muerte en pacientes diabéticos. La fisiopatología de estas alteraciones vasculares aun no está del todo dilucidada. La hiperglucemia, característica principal de la diabetes, exacerba las complicaciones macrovasculares y las complicaciones microvasculares como la retinopatía, la nefropatía o el pie diabético. La elevación de la glucosa en sangre conduce a una alteración de la función del endotelio, modificando algunas de sus funciones básicas como la regulación del tono y crecimiento vascular o la coagulación sanguínea. La disfunción endotelial se produce en gran medida por el estrés oxidativo y la formación de radicales libres de oxigeno intracelulares que facilitan la apoptosis de células endoteliales, u originan una alteración de la angiogénesis. Además, la migración celular o la producción de VEGF, relacionadas con dichos procesos, también se han visto afectadas. Asimismo, la implicación del oxido nítrico (NO) en la disfunción del endotelial vascular ha cobrado importancia en los últimos años. El NO cumple diversas funciones relacionadas con la homeostasis cardiovascular. Por ej., gracias al NO, la producción de GMPc en células vasculares endoteliales permite la vasodilatación de los capilares y otros vasos sanguíneos. La hiperglucemia y el estrés oxidativo, característicos de la diabetes mellitus, pueden conducir a una resistencia a la acción del NO. Ha surgido un interés creciente por el desarrollo de herramientas farmacológicas con la capacidad de actuar sobre esta vía. Algunos fármacos, como los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), aumentan la concentración de GMPc y provocando relajación del musculo liso vascular. En este estudio se analizaron dos fármacos implicados en la relajación vascular con efecto sobre la PDE5: TOP N53 y TOP52. TOP53 es una molécula híbrida, inhibidor de la PDE5, que es capaz de liberar dos metabolitos activos, una molécula de NO, y un segundo metabolito activo que es el TOP52, con potente acción inhibidora de PDE5. El fármaco TOP53 fue diseñado principalmente para el tratamiento de pie diabético. Nuestro estudio se realizó, por un lado, evaluando el efecto de los fármacos en estudio y de referencia sobre un modelo de disfunción endotelial en células endoteliales microvasculares dérmicas humanas, así como en la formación de células progenitoras endoteliales a partir de células mononucleares de sangre periférica. Además, se estudió y comparó los efectos de dichos fármacos en aorta aislada de rata en cuatro condiciones experimentales diferentes. Se postula un posible beneficio de la asociación de las moléculas de TOP53 in situ en el punto de acción. Algunas cuestiones adicionales sobre su mecanismo de acción o su aplicación clínica en pacientes diabéticos, deberá ser analizada en el futuro con otros estudios complementarios.