Feasibility, acceptability and effectiveness of killed whole cell v cholerae vaccine as part of the response to epidemics

Resumo

1. Introducción y justificación El cólera es una enfermedad intestinal aguda que se presenta con diarrea acuosa profusa, vómitos, y deshidratación rápida, acompañado de una alta letalidad en ausencia de un tratamiento adecuado. Actualmente los brotes de cólera están causados principalmente por la cepa Vibrio cholerae 01 El Tor. El suministro de agua potable y un saneamiento adecuado son sin duda la única solución para el control del cólera a largo plazo. Sin embargo, el control del cólera a nivel mundial está lejos de ser una realidad, la carga de la enfermedad está aumentando con brotes de gran amplitud declarados en los últimos años, como los de Haití en 2010 y Zimbabue en 2009. Las intervenciones usuales de respuesta frente a los brotes epidémicos de cólera se centran en el manejo clínico de los pacientes y la mejora del acceso a la atención médica, así como en el suministro de agua potable y la promoción de medidas de higiene. Sin embargo, estas actividades han demostrado no ser suficientes para evitar un elevado número de casos y muertes en los últimos brotes epidémicos. El tratamiento adecuado de los casos por ejemplo, aunque crucial para reducir la mortalidad, tiene un impacto limitado en el control de la propagación de las epidemias. Las vacunas contra el cólera, que tienen el potencial de reducir el número de casos y reducir al mismo tiempo la propagación de la enfermedad, podrían ser una herramienta adicional al arsenal de respuestas a los brotes de cólera. La Organización Mundial de la Salud (OMS) precalifica actualmente dos vacunas contra el cólera: Dukoral (SBL Vacuna / Crucell, Suecia) y Shanchol (ShantaBiotechnics, Hyderabad, India). Ambas vacunas están compuestas por células enteras inactivadas de V. cholerae O1; Shanchol también contiene V. cholerae O139 y Dukoral una subunidad B recombinante de la toxina del cólera. Las dos vacunas comparten un buen perfil de seguridad y eficacia con una protección estimada de 60-85% durante 2-3 años. Aunque, recomendadas por la OMS, su uso como herramientas de salud pública ha sido muy limitado; dudas sobre la aceptabilidad, el potencial desvío de recursos, el coste y la factibilidad de la implementación de campañas de vacunación en masa han desalentado su uso. Dukoral ha mostrado una protección a corto plazo (seis meses) del 84% utilizada en condiciones de campo tanto en Asia como en África. Por el contrario, la eficacia de Shanchol en condiciones de campo se desconoce aún ya que la eficacia de la vacuna se ha medido sólo en condiciones experimentales en Calcuta, India. Además, el ensayo clínico de Calcuta no fue diseñado para evaluar la protección a corto plazo, sino la protección a largo plazo (a los dos, tres y cinco años), por lo que la protección ofrecida por Shanchol en los primeros meses después de la vacunación sigue siendo desconocida. Shanchol tiene importantes diferencias en comparación con Dukoral, su precio es considerablemente más bajo (1,85 vs. 5,25 dólares EE.UU. por dosis), no requiere búfer y ocupa un volumen de almacenamiento menor, lo que reduce la carga logística para llevar a cabo campañas de vacunación en masa. Es por esto que la evidencia sobre la protección que confiere Shanchol en los primeros meses después de su administración en condiciones de campo es esencial para considerar su uso en la respuesta a brotes epidémicos. Este estudio pretende evaluar diferentes aspectos de la la primera utilización en respuesta a una epidemia de una vacuna oral contra el cólera precalificada por la OMS. Esta fue también la primera vez que Shanchol ha sido utilizada en el continente africano, donde se registra cada año el mayor número de muertes ligadas al cólera. En 2012, el Ministerio de Salud de la República de Guinea, con el apoyo de Médicos Sin Fronteras, organizó una campaña de vacunación en masa con vacuna oral contra el cólera (Shanchol) como una medida de control adicional en la respuesta ante una epidemia de esta enfermedad. Con los diferentes estudios incluidos en este manuscrito buscamos obtener evidencia sobre el uso de vacunas orales para disminuir las consecuencias del cólera en situaciones epidémicas, tratando también de identificar los elementos críticos para extender su uso a otros contextos. Asimismo, buscamos evaluar si la vacunación contra el cólera en respuesta a brotes epidémicos es una estrategia viable, aceptable y eficaz para reducir la morbilidad y la mortalidad durante futuras epidemias de cólera. 2. Objetivos Objetivo general Evaluar la factibilidad, aceptabilidad y eficacia de una campaña de vacunación en masa con la vacuna oral contra el cólera Shanchol en respuesta a un brote epidémico con el fin último de identificar los elementos críticos para ampliar su uso en situaciones epidémicas reales. Este objetivo general fue abordado a través de los siguientes objetivos específicos: Objetivos Específicos ¿ Evaluación de la factibilidad de la campaña de vacunación en masa o Describir los procedimientos para implementar la campaña de vacunación en masa o Estimar el número de dosis administradas, el tiempo de administración, la cantidad de materiales consumibles y no consumibles utilizado, los costes, y la pérdida de vacunas. ¿ Evaluación de la aceptabilidad de la campaña de vacunación en masa por la población o Estimar el porcentaje de personas vacunadas en las dos rondas de vacunación, por grupo de edad (1-4 años, 5-14 años y mayores de 15 años) o Estimar el porcentaje de personas que recibieron dos dosis de la vacuna, por grupo de edad (1-4 años, 5-14 años y mayores de 15 años) o Estimar la tasa de abandono entre las dos rondas de vacunación o Describir las razones para no vacunarse durante las diferentes oportunidades de vacunación ¿ Vigilancia de eventos adversos tras la inmunización o Describir los efectos adversos tras la vacunación ¿ Evaluación del test rápido Crystal para el diagnóstico de cólera en individuos vacunados o Estimar la proporción de resultados positivos en las personas vacunadas contra el cólera a diferentes intervalos de tiempo después de la vacunación o Estimar el tiempo medio para la obtención de un resultado negativo (en aquellos con una prueba positiva inicial) después de la vacunación ¿ Estimación de la efectividad de la vacuna o Estimar la eficacia de la vacuna oral bivalente contra el cólera (Shanchol) tras la administración de dos dosis completas o Determinar la presencia o ausencia de sesgo sobre las estimaciones de la eficacia de la vacuna relacionado con la búsqueda de tratamiento en caso de diarrea 3. Material y Métodos 3.1 Factibilidad de la campaña de vacunación en masa Se llevó a cabo un análisis descriptivo de los procedimientos de vacunación en masa mediante a partir de la siguiente información recogida en los puntos de vacunación mediante el uso de registros destinados a tal efecto: ¿ El número de dosis administradas ¿ El tiempo medio de administración y el tiempo utilizado para completar las sesiones de vacunación ¿ Los costes totales directos ¿ Tipo y cantidad de materiales consumibles y no consumibles utilizados ¿ Proporción de vacunas perdidas ¿ Composición y organización de los equipos de vacunación y demás personal que participó en la campaña de vacunación ¿ Problemas logísticos que se encontraron, incluyendo el transporte, el almacenamiento de vacunas y la distribución de agua ¿ Disponibilidad de agua potable 3.2 Aceptabilidad de la campaña de vacunación en masa por la población Se realizó una encuesta transversal con muestreo en conglomerados. La población de estudio incluyó a individuos mayores de 12 meses, elegibles para la vacunación, y que residían en las zonas seleccionadas para la vacunación (Forécariah y Boffa, Guinea). Las fuentes de datos fueron las entrevistas realizadas en los hogares, con verificación de los carnets de vacunación. 3.3 Eventos adversos tras la inmunización La vigilancia de eventos adversos tras la vacunación se llevó a cabo en los puntos de vacunación donde se implementaron las campañas de vacunación en masa, así como en los centros de salud y puestos de salud de las zonas objeto de las campañas de vacunación durante los 14 días sucesivos a cada ronda de vacunación. Los datos a continuación se recogieron a través de registros estandarizados: edad, sexo, embarazo, antecedentes de alergias, fecha de vacunación, fecha de consulta, la fecha de inicio de los síntomas, tipo de síntomas y severidad, y resultado clínico (curación, referencia a un hospital o muerte). 3.4 Rendimiento del test de diagnóstico rápido de cristal de cólera (Crystal) en los individuos vacunados Un total de 108 personas vacunadas se incluyeron en dos puntos de vacunación. Los sujetos fueron sistemáticamente seleccionados entre todas las personas mayores de un año presentes en los puntos de vacunación. De los 108 individuos, 106 fueron incluidos en el análisis. Se recogieron muestras diarias de heces y se testaron con el test de diagnóstico rápido para el cólera hasta que la prueba fue negativa durante dos visitas consecutivas o durante un máximo de 7 días. 3.5 Efectividad de la vacuna Se realizó un estudio de casos y controles. Los casos sospechosos de cólera fueron confirmados por pruebas de diagnóstico rápido, se seleccionó una muestra de sujetos control entre los vecinos de la misma edad y sexo que los casos. Las odds de vacunación se compararon entre los caos y los controles con modelos de regresión logística condicional bivariados y ajustados por posibles factores de confusión. La efectividad de la vacuna se calculó como 1-odds ratio por 100. 4. Resultados Durante las campañas de vacunación en masa en dos distritos litorales de Guinea se administraron 312.650 dosis de la vacuna contra el cólera en dos rondas de vacunación. La factibilidad, el tiempo de implementación y el coste de la campaña son similares a los de otras campañas de vacunación en masa implementadas en respuesta a epidemias (como el sarampión y la meningitis). En total 5.248 personas fueron incluidas en las encuestas poblacionales: 3.993 en Boffa y 1.255 en Forécariah. En general, el 89,4% [IC 95%:86.4-91 0,8%] y 87,7% [IC 95% :84.2-90 0,6%] fueron vacunados en la primera vuelta y el 79,8% [IC 95% :75.6-83 0,4%] y 82,9% [ 95% CI :76.6-87 0,7%] en la segunda ronda en Boffa y Forécariah respectivamente. La cobertura de dos dosis de la vacuna (incluyendo la información verificada en carnet de vacunación y verbalmente) fue 75,8% [IC 95%: 71,2-75,9%] en Boffa y 75,9% [IC 95%: 69,8-80,9%] en Forécariah respectivamente. La cobertura de vacunación fue mayor en los niños. La razón principal para no vacunarse fue la ausencia durante la campaña de vacunación. No se notificó ningún evento adverso grave. Entre las personas que recibieron la vacuna del cólera, un 94.3% tuvo un resultado positivo en el test de diagnóstico rápido para el cólera; todos estos resultados positivos excepto uno fueron exclusivamente positivos al antígeno O139. El tiempo medio para obtener un resultado negativo en los pacientes con un resultado positivo después de la vacunación inicial fue de 3,8 días. En total, 40 casos y 160 de controles fueron incluidos en el análisis principal de efectividad de la vacuna. La vacunación con dos dosis completas se asoció con una protección significativa contra el cólera en el análisis crudo y tras ajustar por potenciales factores de confusión (efectividad: 86,6%, IC 95%: 56,7-95,8%, valor p = 0,001). En el sub-análisis incluyendo sólo los casos que tuvieron un resultado positivo en el cultivo y / o en la PCR, la vacunación con dos dosis completas también se asoció con una protección significativa contra el cólera (efectividad: 91,6%, IC 95%: 58,6 a 98,3%, valor p = 0,002). 5. Conclusiones La primera utilización de una vacuna oral contra el cólera precualificada por la OMS en respuesta a una epidemia fue una estrategia viable. La campaña de vacunacion fue bien aceptada por la población, y la elevada cobertura vacunal se logró a pesar del poco tiempo disponible para la preparación, la pauta de dos dosis, un entorno rural de difícil acceso y una población con gran movilidad. La vacuna contra el cólera oral Shanchol es segura cuando se administra en las campañas de vacunación en masa. El test diagnóstico rápido Crystal se puede utilizar normalmente tras la vacunación en un contexto de epidemias de V. cholerae O1, que representan la gran mayoría de los casos, y después de un período de cinco días en las zonas donde V cholerae O139 está presente. La eficacia de Shanchol cuando se utiliza en respuesta a los brotes es alta, lo que apoya la inclusión de la vacunación como una herramienta de respuesta situaciones epidémicas. La evidencia presentada en este trabajo sirvió para recomendar la incorporación de vacunas orales contra el cólera entre las herramientas de respuesta a las epidemias de cólera. Así mismo, sirvió a la creación por parte de la OMS y sus colaboradores de un stock de vacunas contra el cólera para uso en situaciones de emergencia sanitaria. Este trabajo ha sido considerado por la Global Alliance for Vaccines and Immunisation (GAVI) para incluir las vacunas contra el cólera entre las vacunas cuya introducción será apoyada en los próximos años.