Evaluación del uso de una dosis de vacuna oral inactivada como respuesta a la epidemia de cólera en Zambia y posterior administración de la segunda dosis (8 meses después) para incrementar la duración de la protección vacunal

Résumé

1. Introducción y justificación El cólera es una infección intestinal aguda que produce una diarrea acuosa con una pérdida masiva de fluidos y que puede evolucionar a una deshidratación severa y muerte en ausencia de tratamiento, alcanzando una letalidad mayor del 50%. El agente causal es la bacteria Vibrio cholerae. La virulencia en las variedades patogénicas del Vibrio cholerae (O1 y O139) está asociada a la toxina colérica, responsable de la mayoría de los síntomas clínicos de la enfermedad, en especial de la peculiar diarrea acuosa y profusa. El serotipo O1 es el causante de las pandemias registradas hasta ahora. La transmisión se produce a través de la ingesta de agua no tratada procedente de fuentes que actúan como reservorio ambiental natural de la bacteria, o de comida y/o suministros de agua contaminados por heces de personas infectadas. Las personas que viven en lugares con suministros de agua contaminados y un nivel deficiente de saneamiento, se encuentran particularmente en riesgo de cólera La prevención y control del cólera está estrechamente relaccionado con el acceso al agua potable e infraestructuras de saneamiento. Durante una epidemia, la respuesta está enfocada en la identificación y tratamiento temprano de los casos, la provisión de agua potable, de medidas hacia una gestión adecuada del saneamiento y en la promoción de buenos hábitos de higiene. Desde 2011 la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la vacunación dentro del arsenal de respuesta frente a epidemias. La respuesta y protección inmunológica frente al cólera se encuentra en la mucosa intestinal. Las vacunas orales frente al cólera (OCV) precalificadas por la OMS son: Dukoral®, Shanchol™y Euvichol®. En 2013, la OMS estableció una reserva global de OCV para garantizar su disponibilidad para el control del cólera en caso de brote o crisis humanitaria financiada por GAVI y gestionada por el Grupo Coordinador Internacional (ICG) (en los casos epidémicos) y el Grupo de Trabajo Global para el Control del Cólera (GTFCC) (en los casos endémicos), ya que dicha reserva es limitada frente a las necesidades epidémicas y endémicas de cólera mundiales existentes. Además. las vacunas precalificadas por la OMS establecen un régimen de dos dosis con un intervalo de 2 semanas. La toma de decisiones de salud pública sobre dónde, cuándo y cómo realizar las campañas de vacunación reactivas, oportunas y eficientes es complicada ya que existen pocos datos de eficacia y efectividad vacunal que varían a su vez según la composición de la vacuna, el lugar donde se produce el brote, el diseño del estudio y la duración del seguimiento. La respuesta temprana y oportuna es factor clave para reducir la magnitud y duración de los brotes de cólera. Datos recientes sugieren que el uso de una dosis (en lugar de dos) podría proporcionar una protección considerable a corto plazo, pudiendo incrementar en gran medida el impacto de las campañas reactivas de vacunación. En abril de 2016, se organizó una campaña de vacunación de emergencia con una dosis de OCV dentro de las medidas de respuesta al brote de cólera que comenzó en Lusaka (Zambia) en febrero de 2016. En diciembre de 2016, se realizó una segunda ronda de vacunación, con el objetivo de incrementar la duración de la protección, antes del período de alto riesgo para la transmisión del cólera. El trabajo que presentamos a continuación pretende contribuir a la generación de evidencia científica hacia la lucha frente al cólera mediante una revisión sistemática y metaanálisis de las OCV, un estudio que pretende estimar la efectividad vacunal a corto plazo de una dosis de OCV (Shanchol™) usada en Zambia en el contexto citado y una evaluación de la cobertura vacunal de la primera y segunda ronda de la campaña de vacunación en dicho país. 1. Objetivos 1.1. Objetivo general Evaluar el uso de una dosis de vacuna oral inactivada en respuesta a la epidemia de cólera de 2016 en Zambia y la administración de la segunda dosis (8 meses después) para incrementar la duración de la protección de la vacuna. Este objetivo global se aborda mediante los siguientes objetivos específicos. 1.2. Objetivos específicos • Llevar a cabo una revisión sistemática y metanálisis de la literatura disponible para generar estimaciones promedio de eficacia y efectividad directa de la vacuna inactivada oral frente al cólera. o Estimación de eficacia y efectividad vacunal global. o Estimaciones en función del lugar. o Estimaciones en función del grupo de edad. • Estimar la efectividad a corto plazo de una dosis de vacuna oral frente al cólera como medida de respuesta frente al brote de Lusaka, Zambia, en 2016. o Determinar la protección a corto plazo de una dosis de vacuna oral frente al cólera Shanchol™ . • Evaluar la cobertura vacunal de la campaña de vacunación en Lusaka, Zambia en 2016 con dos dosis en una pauta de intervalo de 8 meses. o Estimar la proporción de personas vacunadas con dos dosis. o Estimar el porcentaje de personas vacunadas con al menos una dosis. o Estimar la proporción de personas vacunadas con una dosis. o Estimar la proporción de personas vacunadas durante la primera ronda. o Estimar la proporción de personas vacunadas durante la segunda ronda. o Calcular la tasa de abandono en la segunda dosis. o Evaluar la aceptabilidad de la intervención percibida por la población. o Entender si la población diana continúa estable en los ocho meses entre ambas rondas de vacunación. 2. Materiales y métodos 2.1. Marco y diseño general del proyecto de investigación Este proyecto fue financiado por MSF (el estudio de efectividad vacunal) y la OMS (la revisión sistemática y meta-análisis y la encuesta de cobertura vacunal). El diseño, recogida de datos y análisis fue liderado por Epicentre. El protocolo del estudio fue aprobado por los comités de ética de la Universidad de Lusaka (Zambia) y la Escuela de Salud Pública de la Universidad Johns Hopkins (USA). La distribución de la vacuna y tratamiento contra el cólera fue gratuito. La participación en el estudio fue voluntaria. 2.2. Revisión sistemática y meta-análisis de vacunas inactivadas orales frente al cólera Se realizaron búsquedas de ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales que reportaban estimaciones de protección directa por vacunas orales frente al cólera confirmado y atendido médicamente a través de PubMed, Embase, Scopus y la Cochrane Review Library el 9 de julio de 2016, y el ISI Web of Science el 11 de julio de 2016. Se incluyeron estudios publicados en cualquier fecha en inglés, español, francés o chino. Se estudiaron las estimaciones primarias de eficacia y efectividad de cada estudio publicado y las estimaciones por número de dosis de vacuna, duración del seguimiento y grupo de edad. Para estudiar la eficacia promedio y la efectividad directa de dos dosis de OCV utilizamos modelos de efectos aleatorios. Este estudio está registrado en PROSPERO, número CRD42016048232. 2.3. Estudio de eficacia vacunal de una dosis Se plantearon tres estudios para estudiar la eficacia vacunal de una dosis vacuna tras la campaña masiva de vacunación en Lusaka, Zambia en mayo de 2016: un estudio de casos y controles pareado (MCC), un test- negative de casos y controles (TNCC), y un caso-cohorte (CC) .. Los casos confirmados (por cultivo y/o PCR) servían como casos para los tres diseños. 2.3.1. Análisis de casos y controles (MCC y TNCC) En el estudio de MCC, los controles se eligieron de forma aleatoria entre los vecinos de la misma edad y sexo que su caso confirmado. En el de TNCC, los sujetos-control eran casos sospechosos con diarrhea no colérica (negativos a cultivo y PCR). Se compararon las probabilidades de vacunación entre los casos confirmados y los sujetos control (pareados o con diarrea no colérica según el diseño) por medio de modelos de regresión logística condicional univariable y multivariable. Se calculó el nivel de protección de la vacuna como: EV=(1-OR) x 100. 2.3.2. Análisis de caso-cohorte Se reclutó una cohorte de individuos seleccionados al azar procedentes de áreas consideradas de alto riesgo de transmisión de cólera. Se estimó el cociente de riesgo (HR) de cólera (atendido médicamente) comparando aquellos que recibieron la vacuna con los que no la recibieron. La EV se calculó mediante la fórmula: EV = (1-HR) × 100. 2.3.3. Análisis de indicador de sesgo Se realizó un análisis de indicador de sesgo anidado, donde los casos de diarrea no colérica eran comparados con controles emparejados por edad, sexo y residencia, para detectar posibles sesgos relacionados con diferencias en la búsqueda de atención sanitaria, si estuvieran presentes. En el análisis de indicador de sesgo se esperaba una asociación nula entre la vacuna y la diarrea no colérica. 2.4. Encuesta de cobertura de la campaña de vacunación. Se estimó la cobertura vacunal después de cada ronda mediante una muestra procedente de las áreas seleccionadas para la campaña de vacunación usando una encuesta transversal. El estado vacunal se determinó mediante la presentación del carné de vacunación o autorreportado. Los hogares fueron seleccionaron por muestreo espacial aleatorio. 3. Resultados 7 ensayos clínicos (695 pacientes con cólera) y 6 estudios observacionales (217 pacientes con cólera) cumplían los criterios de inclusión, con una eficacia media de dos dosis del 58% (IC 95% 42–69, I²=58%) y una efectividad del 76% (62–85, I²=0). La eficacia media de dos dosis en menores de 5 años (30% [IC 95% 15–42], I²=0%) fue más baja que para aquellos a partir de 5 años de edad (64% [58–70], I²=0%; p<0·0001). La eficacia de dos dosis de OCV fue similar durante los dos primeros años posteriores a la vacunación, con estimaciones del 56% (IC 95% 42–66, I²=45%) en el primer año y del 59% (49–67, I²=0) en el segundo año. La eficacia disminuye al 39% (13 to 57, I²=48%) durante el tercer año, y al 26% (–46 to 63, I²=74%) durante el cuarto año. El primer caso de cólera en Lusaka (Zambia) fue notificado el 4 de febrero de 2016 (semana epidemiológica 5). En la semana epidemiológica 10 se produjo un fuerte incremento de casos sospechosos. El mayor número de casos notificados se observó durante la semana epidemiológica 12, con un total de 150 casos sospechosos. La campaña de vacunación con una dosis de OCV empezó en la semana epidemiológica 14 y terminó en la semana 16. En total se adminisitraron 424.100 dosis resultando una cobertura administrativa del 73,4%. El último caso confirmado fue notificado el 30 de mayo de 2016 (semana epidemiológica 22). La declaración oficial del final del brote fue el 15 de junio de 2016 (semana epidemiológica 24). Se reclutaron 211 casos sospechosos (66 casos confirmados de cólera y 145 casos de diarrea no colérica), 1055 controles pareados y una cohorte de 921 personas. La efectividad vacunal de una dosis de OCV fue del 88.9% (IC 95%: 42.7-97.8%) en el estudio de MCC, 80.2% (IC 95%: 16.9-95.3%) en el estudio de TNCC y del 89.4% (IC 95%: 64.6-96.9%) en el estudio de caso-cohorte. Incluimos 145 personas con diarrea no colérica en el análisis de indicador de sesgo y 725 controles pareados. En dicho análisis encontramos que la probabilidad de vacunación no variaba significativamente en los dos grupos tanto en el análisis crudo como ajustado (P = 0.29), sugiriendo una ausencia de sesgo de selección. La cobertura vacunal con dos dosis fue del 58.1% (25/43; IC 95%: 42.1–72.9) en los menores entre 1 y 5 años de edad, 59.5% (69/116; IC 95%: 49.9–68.5) en menores entre 5 y 15 años de edad y del 19.9% (56/281; IC 95%: 15.4–25.1) en personas adultas mayores de 15 años. El porcentaje de abandono global fue del 10.9% (IC 95%: 8.1–14.1). Globlamente, el 69.9% (n = 309/442; IC95%CI: 65.4–74.1) reportó haber recibido al menos una dosis de OCV. 4. Conclusiones • Las últimas tres décadas de evidencia científica apuntan a que las vacunas orales frente al cólera son una herramienta segura, efectiva e importante para combatir la infección por cólera. Dos dosis de vacuna oral frente al cólera proporcionan una protección de al menos 3 años. Una dosis de vacuna oral frente al cólera proporciona al menos una protección a corto plazo, lo que tiene implicaciones importantes para el manejo de brotes. • Los tres diseños del estudio observacional en Lusaka confirmaron la efectividad a corto plazo de una dosis de OCV administrada durante un brote. Las estimaciones obtenidas no parecen estar afectadas por el sesgo de comportamiento de búsqueda de atención médica. La mayor parte de la protección entre las personas vacunadas podría atribuirse al efecto directo de la vacuna. Los resultados indican que la pauta vacunal de una dosis brinda protección en poblaciones con poca o nula exposición al cólera y respaldan el uso de pautas de una dosis para mejorar la respuesta durante un brote de cólera. • La campaña de vacunación se realizó en las áreas con mayor riesgo de padecer brotes de cólera, obteniendo una cobertura vacunal relativamente alta después de cada ronda. Sin embargo, la larga demora entre las dos rondas en áreas sujetas a un considerable movimiento de población resultó en que, al final de la campaña, muchas personas recibieran una sola dosis de OCV. Los resultados de la revisión y meta-análisis presentados en este trabajo sirvió como evidencia científica durante la preparación del documento de actualización elaborado por el Grupo de trabajo de Asesores Estratégicos de Expertos en vacunas frente al cólera (SAGE), la OMS y el CDC el 31 de marzo de 2017, en el que revisaban el anterior documento de posición de la OMS sobre las vacunas orales frente al cólera de 2010, para describir y elaborar recomendaciones sobre la seguridad, eficacia, efectividad y duración de la protección de las OCV durante los 5 años seguidos a la inmunización. El estudio de eficacia vacunal de una dosis a corto plazo sirvió de evidencia científica para generar recomendaciones sobre el uso de vacunas para el control del cólera en epidemias recogidas en el documento de posición de la OMS sobre las vacunas orales frente al cólera de agosto de 2017; en la recomendación de considerar la estrategia de una dosis en brotes de cólera.