Efectos inducidos por la hipoxia crónica intermitente en rata y cobaya como modelos animales de la apnea obstructiva del sueño

Resum

El cuerpo carotídeo (CC) tiene un papel fundamental en la génesis de las modificaciones que participan en el síndrome de apnea obstructiva del sueño debido a la activación y sensibilización de este órgano quimiorreceptor por la hipoxia crónica intermitente (HCI). Dichos fenómenos conducen a la activación secuencial de centros nerviosos troncoencefálicos y del simpático que tratarán de mantener la homeostasis del organismo al aumentar la ventilación y generar una respuesta vasopresora. Sin embargo, su activación permanente produce efectos adversos que conducen a la hipertensión sistémica. Por otra parte, otros mecanismos independientes de la sensibilización del CC se han propuesto como mecanismos patogénicos que también conducen a la hipertensión a través fundamentalmente de la disfunción endotelial. En esta tesis se han utilizado dos modelos animales de HCI, rata joven y vieja y cobaya joven, con el objetivo de avanzar en el conocimiento sobre los efectos de la HCI mediados y no mediados por el CC. Los principales resultados encontrados en el modelo de HCI de rata joven y vieja son la sensibilización del CC similar en ambas edades después de 15 días de exposición a HCI. Estos resultados no se correlacionan con una sensibilización del reflejo respiratorio, medido como aumento de la respuesta ventilatoria hipóxica en ninguna de las edades analizadas. Las ratas jóvenes muestran una alteración hemodinámica presentando hipertensión. Estos resultados se ajustan en parte a las características de los pacientes que sufren AOS, los cuales muestran un aumento en la respuesta respiratoria y una actividad nerviosa simpática elevada frente a la hipoxia aguda, lo que les hace propensos a desarrollar hipertensión sistémica. El envejecimiento produce un declive gradual en la función de los órganos y sistemas corporales; en este sentido la edad per se en las ratas produce hipertensión sin que la HCI lo modifique. Estos animales presentan una tendencia a sufrir disfunción endotelial en la arteria carótida que se ve agravada por la exposición a HCI. Aunque a nivel morfológico no se observan diferencias inducidas por la HCI, el envejecimiento en las ratas conduce a un aumento en el grosor del vaso arterial. Nuestros datos indican que la pérdida de la homeostasis por la edad prevalece manteniendo en un segundo plano los efectos perjudiciales de la HCI. Los principales resultados encontrados en el modelo de HCI de cobaya son la falta de sensibilización del CC después de la exposición a HCI durante 30 días y, como consecuencia, la falta de respuesta respiratoria refleja a la hipoxia aguda (excepto a hipoxia muy intensa), la cual se ha descrito en otros roedores cuyo CC es sensible a la hipoxia. Desde un enfoque integrador, que combina estudios funcionales in vivo e in vitro, hemos probado la hipótesis de que el efecto hipertensivo arterial sistémico de la HCI se eliminaría o atenuaría por la falta de capacidad de respuesta del CC en cobayas. Nuestros datos apoyan parcialmente esta hipótesis, mostrando que los cobayas, comparados con las ratas, tienen un cambio muy pequeño de presión arterial sistémica después de la HCI, a pesar de que se producen efectos simpáticos en ambos; esto sugiere un papel crítico de los mecanismos de detección de oxígeno en el CC para la sensibilización inducida por HCI. Además, queda descartado que el aumento en la presión arterial observado después de la HCI en el cobaya se deba en parte a mecanismos independientes del reflejo quimiorreceptor como la disfunción endotelial puesto que ni las propiedades vasculares medidas como contracción y relajación del vaso ni lo factores vasoactivos medidos en plasma, se alteraron en los cobayas tras la exposición a HCI.