Structural studies of biomolecular building blocks and molecular aggregates

Abstract

Esta tesis recoge el trabajo de doctorado realizado en el Departamento de Química Física y Química Inorgánica de la Universidad de Valladolid entre septiembre de 2010 y agosto de 2014. Asimismo, y con el fin de obtener la mención de Tesis de Doctorado Internacional, la memoria recoge los trabajos realizados en varias estancias científicas internacionales, en particular en la Università di Bologna. La investigación llevada a cabo durante esta tesis doctoral ha comprendido el estudio teórico y experimental de diferentes unidades estructurales que juegan papeles importantes como bloques constructivos de diversos compuestos bioquímicos de relevancia, empleando técnicas de Química computacional y Espectroscopía de rotación. Asimismo, se han llevado a cabo estudios de varios agregados débilmente enlazados generados en chorros supersónicos. De esta manera se han analizado tanto los factores intramoleculares responsables de las estructuras moleculares de cada monómero, como las interacciones de carácter intermoleculares que se ponen en juego en el caso de los agregados (en particular, enlaces de hidrógeno e interacciones dispersivas). Se han estudiado tres familias de moléculas diferentes: tropanos, aminoésteres y decanos bicíclicos. A la primera familia molecular pertenece la escopina y la pseudopeletierina, que tienen en común el azabiciclo de tropano que aparece en muchas moléculas de interés farmacológico. Al igual que en estudios previos llevados a cabo en nuestro grupo como la tropinona y la escopolina, para ambas moléculas se encontró que las estructuras estables eran las asociadas a configuraciones piperidínicas tipo silla, con el grupo metilamino en configuraciones axial o ecuatorial. En el caso de la pseudopeletierina se midió el espectro de rotación de las especies isotópicas en abundancia natural, a partir de las cuales se obtuvo información acerca de la estructura del confórmero más estable de la molécula. Para la escopina no se pudo realizar el estudio isotópico dada la baja intensidad de las transiciones. Sin embargo, se detectó un efecto no encontrado en ninguno de los restantes tropanos: la rotación interna del grupo metilo. La segunda familia estudiada es la de los aminoésteres, y en particular el isobutamben, de interés por su funcionalidad como anestésico local. Al igual que para otros compuestos de la familia como la benzocaína o el butamben se detectaron dos confórmeros, dependiendo de la orientación de la cadena lipofílica lateral. La última de las familias es la de los decanos bicíclicos que comparten la estructura de la decalina, muy común en diferentes alcaloides y hormonas. En este trabajo se presentan los resultados correspondientes a la lupinina, donde además de confirmarse la configuración doble silla trans como la más estable, se observó un enlace de hidrógeno intramolecular que estabiliza la molécula. La segunda parte de la tesis se centró en el estudio de las interacciones intermoleculares en complejos débilmente enlazados. En esta tesis se presentan los resultados de complejos en donde las moléculas involucradas en la formación de heterodímeros son el agua y el formaldehído. El efecto de la solvatación tiene un claro interés bioquímico y en la actualidad se han estudiado diversos complejos por medio de espectroscopía de rotación. A pesar de que los sistemas microsolvatados no reproducen las condiciones de la materia condensada, proporcionan información acerca de los posibles lugares de interacción más favorables. En este trabajo se muestran los resultados obtenidos para los complejos monohidratados tropinona¿¿¿agua y 2-fluoropiridina¿¿¿agua. En el primero de ellos existen dos posibles posiciones de enlace para la molécula de agua, bien a través de la del grupo carbonilo o amino. En este complejo se puso de manifiesto el papel del agua como donor de protones así como la importancia que tienen las interacciones secundarias del tipo C-H¿¿¿Ow en el control de la estabilización del sistema hidratado. En la 2-fluoropiridina se estudiaron los efectos de la fluoración en la piridina y cómo esto afecta al comportamiento del agua como donor o aceptor en el complejo. Finalmente se comprobó que el agua cuando se liga a la 2-fluoropiridina juega, al igual que en la tropinona¿¿¿agua, el papel de donor interaccionando con el par electrónico del nitrógeno. El segundo grupo de complejos intermoleculares es el de los dímeros formados con formaldehído. El objetivo inicial era el estudio de confórmeros que involucraban anestésicos volátiles como el isoflurano o el sevoflurano, pero finalmente se realizó un estudio previo de sistemas más sencillos (difluorometano y clorofluorometano) en los que se pusieran de manifiesto interacciones similares a las esperadas en los complejos con anestésicos volátiles. Con la ayuda de estos sistemas de menor tamaño se pudo estudiar la competencia entre diferentes tipos de enlace, así como el análisis de los enlaces de hidrógeno cooperativos y cómo pequeños cambios en los monómeros afectan drásticamente a la geometría del complejo. En ambos casos, se encontró un enlace bifurcado entre el grupo carbonilo del formaldehído con los hidrógenos del grupo metano, así como un enlace secundario entre alguno de los halógenos y los hidrógenos del formaldehído (C-Cl¿¿¿H-C y C-F¿¿¿H-C para el clorofluorometano y el difluorometano respectivamente). Adicionalmente, y para el complejo CH2FCl¿¿¿COOH se observaron dos estados diferentes correspondientes a la rotación interna del formaldehído. Otra serie de aductos y monómeros han sido estudiados a lo largo de la realización de esta tesis doctoral, algunos de los cuales se citan a continuación: trifluoroanisol, trifluoroanisol¿¿¿agua, isoflurano¿¿¿agua, sevoflu-rano¿¿¿benceno, piridina¿¿¿trifluorometano, piridina¿¿¿difluorometano y difluoro-metano¿¿¿diclorometano.