Adición enantioselectiva de derivados dialquilzinc a cetonas catalizada por diaminas quirales voluminosassíntesis de alcoholes trifluorometilados quirales y estudios mecanísticos

Resumen

El trabajo que se presenta en esta memoria es el resultado del estudio de la adición enantioselectiva de compuestos dialquilzinc a metil- y trifluorometilcetonas con objeto de obtener los correspondientes alcoholes terciarios. Esta metodología sintética se ha publicado en tres artículos, aparecidos entre 2010 y 2014. El trabajo de esta tesis ha dado lugar también a una patente registrada en el año 2011. Artículo I.- Highly Enantioselective Addition of Dialkylzinc to Trifluoroacetophenones, Catalyzed by 1,2.Diamines. Synthesis of Key Fragments of Inhibitors of the Enzyme 11ß-HSD1 and Kinetic Analysis of the Process Organometallics 2010, 29, 6402-6407. Índice de impacto: 3.888. Artículo II.- Molecular and Merrifield supported chiral diamines for enantioselective addition of ZnR2 (R = Me, Et) to ketones Dalton Transactions 2013, 42, 14576-14582. Índice de impacto: 4.097. Artículo III.- Diamine-Catalyzed Addition of ZnEt2 to PhC(O)CF3: Two Mechanisms and Autocatalytic Asymmetric Enhancement Chemistry, A European Journal 2014, 20, 14800-14806. Índice de impacto: 5.696 (2013). Patente.- High yielding procedure for the enantioselective addition of organozinc compounds to compounds derived from acetophenones PCT WO 2011/073487 A1 En el Artículo I se aborda el estudio de las reacciones de adición de ZnR2 (R = Me, Et) a 2,2,2-trifluoroacetofenona utilizando como catalizadores diaminas voluminosas y aminoalcoholes. Se puede decir, como resumen principal de este trabajo, que los mejores resultados en cuanto a rendimiento y enantioselectividad se han obtenido cuando se emplea la diamina denominada L1. En este trabajo se han llevado a cabo, también con buenos resultados, reacciones de adición de ZnMe2 a 2,2,2-trifluoroacetofenonas que incorporan sustituciones en el anillo aromático. Estos compuestos de adición, racionalmente diseñados, pueden ser de amplia utilidad en la síntesis de diversos compuestos bioactivos de interés: en particular para el diseño de nuevos inhibidores de la enzima 11ß-HSD1 que pueden ser empleados para el control de la obesidad y para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Junto a este estudio sintético se ha realizado un estudio cinético de la reacción de adición de ZnEt2 a 2,2,2-trifluoroacetofenona para aclarar el efecto del ligando empleado en los distintos productos. En el Artículo II se amplía el trabajo sintético iniciado en el artículo anterior de acuerdo con las siguientes modificaciones: a) En este trabajo se ha sintetizado una nueva molécula con grupos amina y fosforamida que pretende combinar las características de los catalizadores más eficaces para la adición de dialquilzinc a metil- y trifluorometilcetonas y se ha determinado que este nuevo catalizador solo resulta válido para los sustratos que no poseen el grupo trifluorometilo. b) Se han estudiado las reacciones de adición de ZnR2 (R = Me, Et) a 2,2,2-trifluoroacetofenonas con sustituyentes en el anillo aromático convenientemente elegidos, obteniéndose de forma general buenos resultados en cuanto a rendimiento y enantioselectividad cuando se utiliza como catalizador el ligando L1. c) Se ha sintetizado un nuevo ligando diamina soportado en un copolímero (resina de Merrifield) que se ha evaluado como catalizador en cinco reacciones sucesivas de adición de ZnEt2 a 2,2,2-trifluoroacetofenona, observándose una disminución progresiva de la actividad del mismo. La enantioselectividad de la reacción se ha mantenido constante mientras que la relación producto de adición/producto de reducción ha ido disminuyendo en cada ciclo, especialmente a partir del tercero. Con objeto de conseguir un mayor conocimiento de esta reacción, en el Artículo III se ha realizado un estudio por RMN de la reacción de adición de ZnEt2 a 2,2,2-trifluoroacetofenona en presencia de tres catalizadores (TMEDA, tBuBOX y L1) que muestran importantes diferencias en su comportamiento, aunque todos han demostrado ser muy eficientes. En concreto para la diamina quiral L1 se observa un comportamiento autocatalítico con autoinducción enantioselectiva y una dependencia inversa de la velocidad de reacción con la concentración de ligando. Para explicar estos hechos se ha propuesto un nuevo ciclo catalítico que opera junto con el descrito para el caso de TMEDA y tBuBOX. Además se han caracterizado los productos antes de realizar la hidrólisis de la reacción de adición realizada con los catalizadores quirales tBuBOX y L1 y se ha demostrado que a partir de sus espectros de RMN de 19F se puede estimar cuantitativamente la enantioselectividad del proceso. Este estudio ha sido especialmente fructífero ya que ha permitido optimizar la reacción rebajando la proporción de catalizador hasta un 2%.