Papel de ARMS/Kidins220 en la generación y modulación del dolor

Resumen

El dolor es una sensación sensorial y emocional desagradable asociada a un daño real o potencial y, fisiológicamente, es una señal de alarma de nuestro organismo en respuesta a estímulos nocivos. Además, cuando se cronifica, pierde esa funcionalidad, convirtiéndose en una patología. Si bien es cierto que se conocen las vías de transmisión del dolor, los mecanismos implicados no están del todo definidos. Se sabe que el factor neurotrófico NGF cumple un papel fundamental en la generación del dolor al unirse al receptor TrkA. Por ejemplo, el uso de anticuerpos monoclonales contra esta neurotrofina tiene un efecto analgésico en pacientes con dolor osteoartrítico. Sin embargo, los efectos secundarios derivados de su tratamiento han imposibilitado su uso en clínica. Por tanto, es necesario buscar nueva moléculas que estén implicadas en el proceso nociceptivo. En concreto, en este trabajo de tesis nos hemos basado en la proteína ARMS/Kidins220, que es esencial en el desarrollo del sistema nervioso y mantenimiento del mismo en la etapa adulta. ARMS funciona como una proteína adaptadora de los receptores de neurotrofinas, pero su implicación en el dolor mediado por éstas es desconocido. Nosotros hemos estudiado cómo influye, en la nocicepción, la disminución de esta proteína en células que expresan TrkA. Para ello hemos generado un ratón transgénico con niveles reducidos de ARMS en estas células (ARMS KD). En los estudios de comportamiento que hemos realizado hemos observado que tienen una mayor sensibilidad al calor y a la inflamación. Esta hipersensibilidad parece ser mediada por BDNF, otra neurotrofina implicada en la transmisión nociceptiva en la médula espinal. La eliminación de ésta en las mismas neuronas donde se han disminuido ARMS, produce el rescate del fenotipo hiperalgésico del ratón ARMS KD. Además, en los resultados in vitro e in vivo de los experimentos de la activación de TRPV1, un receptor muy relacionado con el calor y la inflamación, sugieren que parte del mecanismo por el cual ARMS participa en la modulación de la nocicepción es mediado por este receptor, teniendo como efector final a BDNF.