Utilidad diagnóstica y pronóstica de las alteraciones genéticas en mastocitosis sistémica

Laburpena

La SM incluye un grupo heterogéneo de enfermedades clonales adquiridas que afectan a la HSC y que se caracterizan por la acumulación de MC patológicos en múltiples órganos y tejidos, entre los que se incluyen la piel, la MO, el hígado y la mucosa del tracto gastrointestinal. Desde el punto de vista clínico y pronóstico la SM muestra un comportamiento variable, tanto en lo que hace referencia a la forma de presentación y los síntomas al diagnóstico, como en lo que se refiere a la masa tumoral y la evolución de la enfermedad. Así, en la clasificación actual de la OMS de 2016 se identifican cinco variantes de SM que incluyen desde formas indolentes a formas avanzadas de la enfermedad, con una esperanza de vida muy variable. Aunque al diagnóstico las diferencias entre las formas indolentes y las AdvSM son claras, en la actualidad sabemos que la SM constituye una enfermedad dinámica en la que junto a pacientes con ISM en los que la enfermedad permanece estable durante décadas, existen otros pacientes en los que la ISM progresa a formas más avanzadas de la enfermedad, sin que por el momento se conozcan los mecanismos implicados en la transformación maligna. La mutación D816V del protooncogén KIT constituye la alteración genética característica de los pacientes diagnosticados de SM, estando presente en alrededor del 90% de los casos. Aunque se trata de una mutación con potencial oncogénico, el hecho de que esté presente indistintamente en formas NonAdvSM y AdvSM, sugiere que por sí sola esta mutación no podría explicar la existencia de formas indolentes estables de la enfermedad, ni la progresión y transformación maligna observada en una pequeña parte de los casos. Por el contrario, desde hace más de una década se conoce que la afectación multilineal de la hematopoyesis por la mutación D816V de KIT constituye, junto con los niveles séricos de β2-microglobulina, uno de los factores pronósticos independientes más relevantes a la hora de predecir la progresión de ISM a formas más avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, estudios recientes en modelos murinos han demostrado que la mutación D816V de KIT, aunque es capaz de reproducir la sintomatología clínica típica de las formas NonAdvSM, por sí sola no reproduce las formas AdvSM. Estos hallazgos sugieren la necesidad de que ocurran alteraciones adicionales a la mutación de KIT para que dicha transformación maligna tenga lugar, incluyendo alteraciones genéticas y/o epigenéticas adicionales que afecten a las células tumorales y/o a otras células hematopoyéticas. En este sentido, en la actualidad existen aun pocos estudios en los que se haya investigado la presencia de alteraciones genéticas adicionales a la mutación de KIT en pacientes con SM, empleando técnicas que proporcionen un barrido amplio del genoma o de todo el exoma, y la posible asociación entre esas mutaciones y las formas AdvSM y/o la progresión desde una ISM a AdvSM. Esto podría ser debido, al menos en parte, a que la mayoría de los estudios genéticos realizados hasta la fecha se han centrado de forma casi exclusiva en pacientes con AdvSM empleando paneles relativamente reducidos de genes, previamente identificados como alterados en otras neoplasias mieloides, sin llegar en cualquier caso, a poder determinar si las mutaciones encontradas correspondían a la AHN mieloide asociada a la SM, al compartimento tumoral de la propia SM o a ambas. Aun así, en estos estudios se ha demostrado la existencia de una elevada prevalencia de mutaciones recurrentes en pacientes con AdvSM, con un perfil mutacional que se solapa con el descrito previamente en otras hemopatías mieloides. Además, algunas de estas mutaciones, como las mutaciones que afectan a los genes S/A/R y NRAS, así como el número de mutaciones somáticas adicionales a la mutación de KIT, se han asociado con el pronóstico de las AdvSM, constituyendo un factor pronóstico independiente a la hora de predecir la OS de estos pacientes. Precisamente, la demostración del impacto pronóstico de las alteraciones genéticas identificadas en pacientes con SM, a parte de la mutación de KIT, ha promovido el diseño y validación de nuevos modelos de estratificación pronóstica para pacientes con SM. Como consecuencia de todo ello, en los últimos dos años (2018 y 2019) se han propuesto hasta 5 modelos diferentes de estratificación pronóstica para pacientes con SM en general, o específicos para formas NonAdvSM y AdvSM de la enfermedad. No obstante, estos avances han supuesto un cierto grado de confusión a la hora de decidir cuál es el mejor modelo predictivo para su aplicación en la práctica asistencial. Esto es debido a que, por un lado, hasta la fecha no existe ningún estudio en el que se comparen de forma directa estos cinco modelos pronósticos, y, por otra parte, a que en el diseño de éstos modelos pronósticos se han empleado diferentes combinaciones de parámetros clínicos y de laboratorio, asociados o no con las alteraciones genéticas del tumor. Ante estos antecedentes, en el presente trabajo de tesis doctoral nos hemos planteado como objetivo general determinar el tipo, frecuencia e impacto pronóstico de las mutaciones presentes en pacientes con SM que afectan a genes diferentes de KIT, y diseñar nuevos sistemas de estratificación pronóstica para predecir tanto la progresión como la supervivencia de pacientes con NonAdvSM y AdvSM. Para ello, nos hemos propuesto tres objetivos concretos: 1.- Determinar el tipo, frecuencia e impacto pronóstico de las alteraciones moleculares (somáticas y germinales) que involucran a genes diferentes de KIT en pacientes con formas indolentes y avanzadas de SM y establecer los correspondientes mapas de evolución clonal para las mutaciones somáticas encontradas, incluyendo el patrón de afectación de las distintas líneas hematopoyéticas. 2.- Establecer la frecuencia e impacto pronóstico de las mutaciones somáticas que afectan a genes diferentes de KIT presentes en pacientes con ISM y SSM, y determinar su utilidad pronóstica respecto a otros parámetros clínicos y de laboratorio, para terminar definiendo así un sistema de estratificación de riesgo de progresión para formas NonAdvSM. 3.- Elaborar un nuevo modelo de estratificación pronóstica de pacientes con SM que evalúe el riesgo de progresión y muerte, basado en el análisis simultáneo de las variables identificadas previamente como factores pronósticos independientes en otras series de pacientes con SM, y validar la utilidad del nuevo modelo respecto a los sistemas de clasificación pronóstica propuestos previamente.