Desarrollo de nuevas formulaciones de liberación controlada bajo un programa de calidad por diseño (QbD)

Resumen

La finalidad de este trabajo ha sido desarrollar comprimidos matriciales recubiertos para la liberación en el colon de metronidazol bajo un programa de Calidad por Diseño (QbD). Se planteó elaborar comprimidos de 500 mg de metronidazol mediante un proceso de compresión directa seguido de un proceso de recubrimiento usando hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y chitosan como polímeros hidrófilos y los derivados del polimetacrilato Eudragit® RL 30D (tiempo-dependiente) y Eudragit® FS 30D (pH-dependiente) como polímeros de recubrimiento. Siguiendo las directrices recogidas en las guías ICH Q8 (R2) e ICH Q9 se ha descrito un Perfil de Calidad del Producto (QTPP) y se ha llevado a cabo un Análisis y Evaluación de Riesgos así como el planteamiento de un Diseño de Experimentos (DoE). Los resultados obtenidos de la evaluación y caracterización de los comprimidos se han analizado mediante un análisis estadístico de regresión ANOVA. Se ha optimizado una red neuronal artificial como alternativa al análisis multivariante que permita predecir la liberación de metronidazol desde los comprimidos elaborados. Se han empleado los datos obtenidos de los perfiles de disolución in vitro para predecir el comportamiento in vivo de los comprimidos mediante la realización de simulaciones biofarmacéuticas empleando un modelo ADAM (Advance Dissolution Absorption Model). El resultado del Análisis y Evaluación de riesgos determinó que los factores con un riesgo alto de producir un impacto negativo sobre el QTPP son el grado de viscosidad de la HPMC, el tiempo de mezclado de la mezcla pre-compresión, la proporción en la formulación de los polímeros hidrófilos, la naturaleza de la cubierta empleada y el % en aumento de peso total tras el recubrimiento. Teniendo en cuenta estos factores se elaboró un DoE factorial fraccionado que recogió estos 5 factores, con dos niveles para cada factor y un punto central. El análisis ANOVA de los resultados obtenidos tras la caracterización concluyó que los factores con un impacto estadísticamente significativo sobre las respuestas de los comprimidos elaborados son el ratio HPMC/chitosan dentro de la formulación, el tiempo de mezcla, la naturaleza del polímero de recubrimiento empleado y el % en aumento de peso total tras el recubrimiento, así como la interacción que se produce entre el ratio HPMC/chitosan con el tiempo de mezclado y la interacción entre el ratio HPMC/chitosan con el grado de viscosidad de la HPMC. Se ha planteado un Espacio de Diseño que recoge el intervalo de valores para cada factor estudiado que asegura todas las características descritas en el QTPP. La red neuronal artificial desarrollada mostró buena correlación entre los resultados observados y predichos, constituyendo una alternativa al análisis estadístico convencional. Los resultados de las simulaciones biofarmacéuticas mostraron que el empleo de cubiertas pH-dependientes impide la absorción de metronidazol en las partes superiores del tracto gastrointestinal, mientras que el empleo de cubiertas tiempo-dependientes permite alcanzar valores de concentración en la luz del colon similares independientemente del resto de factores estudiados.