Nuevas aproximaciones modulares para la síntesis estereoselectiva de ligandos quirales bidentados y compuestos de interés farmacológico, a partir de n-terc-butilsulfiniliminas

Resumen

La quiralidad es una característica ligada intrínsecamente a la vida. El grado de especialización que existe en la naturaleza es tal, que las biomoléculas están constituidas casi exclusivamente por aminoácidos de la serie L y carbohidratos de la serie D. Por ello, los procesos fisiológicos esenciales son homoquirales, es decir, transcurren con total estereoselectividad, implicando tan sólo un único isómero de todos los estereoisómeros posibles de una molécula biológicamente activa. Cabe destacar que los medicamentos racémicos causan problemas, no sólo debido a las posibles diferencias entre actividades biológicas de los enantiómeros antes mencionados, sino también debido a sus diferencias de carácter farmacocinético. Resulta, por tanto, de sumo interés el desarrollo de métodos de síntesis eficientes para su preparación en forma enantioméricamente pura. Los derivados quirales de azufre, y en concreto los sulfóxidos ópticamente puros han sido muy utilizados, y con gran éxito, en síntesis asimétrica, siendo ésta una de las áreas a cuyo desarrollo nuestro grupo de investigación ha contribuido de forma más significativa. En esta Tesis doctoral se pretende facilitar el proceso de desarrollo est.ereoselectivo de moléculas de interés farmacéutico, industrial, cosmético o agroalimentario, que contienen centros estereogénicos en su estructura. Para ello, a lo largo de estos capítulos, se describe el uso de diferentes N-terc-butilsulfiniliminas como precursores quirales en la síntesis estereoselectiva de ligandos bidentados y su aplicación en catálisis organometálica, además de una nueva metodología sintética de 4-aminodihidrocumarinas quirales de interés farmacológico. En este sentido, se ha desarrollado y optimizado un procedimiento general para la síntesis de una nueva familia de 1,3-bis-sulfinilpropilderivados, con diferentes sustituyentes y quiralidad sobre la cadena carbonada, mediante un proceso de doble adición de nucleófilos carbonados sobre N-terc-butilsulfiniliminas. La desulfinilación de estas 1,3- bis-sulfinamidas rinden las correspondientes 1,3-diaminas quirales de interés farmacológico. La adición del enolato del acetato de etilo sobre sulfinilaldiminas derivadas de salicilaldehídos diferentemente sustituidos ha permitido desarrollar una metodologia fácil, económica y general para la síntesis de 4-aminocumarinas enantiopuras de interés farmacológico. De forma análoga se han preparado sus isósteros fosforados. La adición de metilsulfinilcarbaniones sobre diferentes N-terc-butilsulfiniliminas ha permitido obtener una familia de nuevos ligandos bidentados que presentan dos azufres estereogénicos como elementos de coordinación al metal y un centro quiral adicional en la cadena carbonada. Estos derivados han demostrado una buena actividad catalítica como precursores de catalizadores de rodio en las adiciones 1,4-de acidos arilborónicoa a cetonas alfa,beta-insaturadas. Concretamente, la (RS,SC,RS)-N-(2-fenilsulfinil-2-isopropil)etil terc-butilsulfinamida ha resultado ser el ligando de tipo sulfinamida-sulfóxido, óptimo para las adiciones 1,4 de acidos arilborónicos de diferente naturaleza, sobre cetonas alfa,beta-insaturadas cíclicas, con anillos de diferente tamaño. En general se obtienen los productos de adición con elevados rendimientos químicos y enantioselectividades, que llegan a ser superiores o iguales al 99% de ee. Se ha preparado una familia de derivados con estructura de sulfinamida olefina, derivados de la Sulfolefina, como ligandos quirales bidentados en solo dos etapas, mediante reducción de las correspondientes N-terc-butilsulfiniliminas alfa,beta-insaturadas. Los resultados confirman el gran potencial de estos ligandos sulfolefinas en catálisis asimétrica, por su simplicidad estructural, estabilidad química y estabilidad ópticas. Su alta modularidad han permitido optimizar su estructura para dos importantes reacciones enantioselectivas de formación enlace C-C catalizadas por rodio, de manera muy rápida y con bajos costes. Por una parte, se ha puesto a punto un catalizador eficiente para la adición 1,4 de ácidos borónicos a cetonas alfa,beta-insaturadas. Estos estudios han mostrado que tanto el anillo aromático de la olefina como el sustituyente del nuevo centro quiral en posición vicinal de la sulfinamida, pueden ayudar a mejorar la ya muy alta capacidad catalítica y enantioselectiva de estos ligandos. Por otra parte, se pone de manifiesto la intervención de efectos sutiles en la reactividad de estos ligandos, con el ligando Metsulfolefina. La simple incorporación de un grupo metilo en posición vinílica ha permitido mejorar mucho la enantioselectividad de la reacción de adición de ácidos arilborónicos sobre trifluorometil cetonas. Este nuevo ligando ha permitido obtener diferentes trifluorometil carbinoles quirales con altos rendimientos químicos y excelentes o totales enantioselectividades. Por todo ello, este ligando puede ser considerado como uno de los mejores desarrollados para este proceso hasta ahora.