New imaging approach to study the microstructure of amorphous drug formulations based on multifractal geometry

Abstract

La dispersión sólida amorfa (ASD) es una estrategia exitosa que permite mejorar la solubilidad aparente, la velocidad de disolución y la biodisponibilidad de ingredientes farmacéuticos activos (API) poco solubles en agua. Esto se logra mediante la amorfización del fármaco en un vehículo inerte, siendo los polímeros el tipo más comúnmente usado. El reto para acelerar el desarrollo y la mejora del rendimiento de ASD no se limita a superar la inestabilidad termodinámica, sino también a optimizar la técnica de fabricación empleada. Las diferentes herramientas analíticas, especialmente la información química obtenida por métodos basados en imágenes, están adquiriendo una mayor relevancia en la actualidad, puesto que permiten estudiar la distribución espacial de los componentes de la formulación. El objetivo de la presente Tesis Doctoral se basa en obtener una visión directa de las microestructuras, para evaluar la posible separación de fases y la homogeneidad de las formulaciones. El principal inconveniente es que, en general, las imágenes obtenidas en este proceso contienen una enorme cantidad de información, mostrando clústers de gran complejidad que son difíciles de comparar, y requieren el procesamiento de los datos inicialmente obtenidos para extraer información estructural relevante para caracterizar y predecir el comportamiento de formas farmacéuticas sólidas. El objetivo de esta investigación es desarrollar una herramienta analítica basada en la obtención de imágenes y en su análisis mediante el concepto de geometría fractal, que permita un mayor conocimiento de la microestructura, y una mejor comprensión del comportamiento de formulaciones farmacéuticas sólidas que contienen principios activos en estado amorfo. El primer paso es la introducción del análisis de las ASD utilizando técnicas de imagen (microscopia electrónica de barrido (SEM) acoplada a la medida de la dispersión de energía de Rayos X (EDS)), para a continuación realizar la evaluación de la distribución del fármaco, basándose en la geometría multifractal. El paso siguiente se utilizará la técnica desarrollada para tratar de descubrir signos tempranos de inestabilidad física de las ASD. Por último, se evaluará mediante análisis multifractales el impacto de las diferentes técnicas de fabricación en la microestructura de las ASD obtenidas. Los resultados obtenidos muestran que el análisis fractal basado en técnicas de imagen se ha aplicado con éxito y se ha mostrado como una herramienta robusta y reproducible para cuantificar la complejidad y la heterogeneidad espacial de la distribución de los diferentes tipos de fármacos en dispersiones sólidas. Además, esta técnica es sensible a la concentración de fármaco en las ASD. En particular, la geometría multifractal mostró mejores resultados que la simple distribución de clústeres monofractales. La forma sigmoidea típica del primero evidenció la disminución del momento de distribución (esto se reflejó en los tres parámetros utilizados: momentos D0, D1 y D2) mediante valores de orden de momento decrecientes. Por otra parte, se constató que la adición de urea provocó un cambio en la organización de la microestructura de las dispersiones sólidas elaboradas. Con respecto a la inestabilidad física, ésta se caracteriza, en sus etapas iniciales, por un proceso de separación de fases o de nucleación y crecimiento de cristales, la interpretación física de los clústeres mediante las dimensiones multifractales utilizadas (momentos D0, D1 y D2), demostraron ser capaces de detectar los cambios en las microestructuras. Los resultados obtenidos empleando la técnica desarrollada se ha contrastado con métodos analíticos altamente sofisticados, como la microscopía de fuerza atómica (AFM) o la microscopía confocal de rayos láser. La técnica desarrollada en la presente Tesis Doctoral permite la detección de la inestabilidad en ASD cuatro veces más rápido que el tradicional estudio de cristalización mediante Rayos X. Finalmente, se procedió el empleo de la técnica de análisis multifractal desarrollada para analizar ASD elaboradas mediante distintas técnicas de producción. Se constató una vez más que la técnica de análisis desarrollada puede mejorar considerablemente el conocimiento de las microestructuras obtenidas y puede ser una guía eficaz para la selección del proceso de fabricación farmacéutica más adecuado para cada fármaco. En conclusión, se ha desarrollado una técnica analítica basada en la caracterización multifractal de imágenes, obtenidas por microscopía SEM acoplada a la medida de la dispersión de energía de Rayos X, capaz de caracterizar los patrones de distribución del fármaco en dispersiones sólidas, de identificar de forma anticipada, signos de inestabilidad y de ayudar a optimizar la técnica de elaboración más adecuada para cada fármaco. Se trata por tanto de una técnica de gran interés para la Tecnología Farmacéutica actual.