Evaluation of therapeutic targets for the treatment of behavioural alterations and neuropathology in huntington's diseasethe role of histone deacetylase 3 and p75 neurotrophin receptor

Resumen

La enfermedad de Huntington (EM) es un desorden neurodegenerativo hereditario caracterizado por la aparición de alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas. Actualmente no existe ningún tratamiento que logre frenar o detener la progresión de esta patología, por lo que el estudio de posibles dianas terapéuticas resulta de vital importancia. La desregulación transcripcional, la expansión somática del triplete CAG y la alteración de la señalización neurotrófica se han descrito como importantes mecanismos subyacentes y las proteínas HDAC3 y p75NTR podrían promover estos procesos. Así, en esta tesis doctoral hemos evaluado los posibles beneficios de la inhibición farmacológica o genética de la enzima HDAC3 y el receptor p75NTR, respectivamente, en un modelo de ratón de la EH, el modelo HdhQ7/Q111. Nuestros resultados determinan que la inhibición de la HDAC3 en ratones HdhQ7/Q111 promueve mejoras cognitivas (aprendizaje motor y memoria a largo término) debido a la prevención de las alteraciones transcripcionales. El efecto de la inhibición de la HDAC3 sobre la transcripción génica podría ser debido a un incremento del estado de acetilación de las histonas, promoviendo una conformación más relajada de la cromatina que activa la transcripción génica, y a un incremento del nivel de acetilación de la proteína CBP, estimulando así su actividad transcripcional. Además, hemos demostrado que la inhibición de la HDAC3 suprime la expansión somática del triplete CAG en el gen mutado de la proteína huntingtina. Nuestros resultados sugieren que la reducción de la actividad de la HDAC3 puede elevar los niveles de acetilación de la proteína MSH2 en un residuo que podría alterar su actividad reparadora del ADN, la cual se ha visto implicada por numerosos estudios en el alargamiento del tramo CAG. Por último, nuestros resultados muestran que la normalización del receptor p75NTR en el modelo HdhQ7/Q111 retrasa la aparición de las alteraciones en coordinación motora, coincidiendo con una mejora en diferentes características neuropatológicas de la enfermedad y en la restauración de la alterada señalización neurotrófica, consistente en niveles reducidos de la neurotrofina BDNF y su receptor TrkB, en la atenuación de activación de la vía PLCγ y en una sobreactivación de la vía proapoptótica JNK. Sin embargo, en etapas avanzadas de la enfermedad, la aparición de otros mecanismos patológicos no relacionados con el receptor p75NTR previene la mejora de la integridad de las neuronas estriatales y de la señalización neurotrófica. Estos resultados tienen gran relevancia para el desarrollo de estrategias terapéuticas destinadas a modular los niveles o la actividad de p75NTR en la EH, ya que sugieren que los beneficios obtenidos en etapas iniciales o intermedias de la enfermedad pueden ser anulados en etapas más tardías. Asimismo, se remarca la importancia de investigar nuevas estrategias que promuevan la activación de la vía TrkB-PLCγ. En conclusión, en esta tesis hemos demostrado el potencial terapéutico de la inhibición de las proteínas HDAC3 y p75NTR para el tratamiento de las alteraciones comportamentales y la neuropatología asociada en la EH. Además, nuestros resultados han aportado nuevos conocimientos sobre el importante papel de la desregulación transcripcional, la expansión somática del triplete CAG y la alteración de la señalización neurotrófica en la progresión de esta enfermedad.