Evaluación de la eficacia a largo plazo de los fármacos tiopurínicos en la enfermedad inflamatoria intestinal

Abstract

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) engloba tres enfermedades: la colitis ulcerosa (CU), la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis indeterminada. Su etiología es desconocida, si bien actualmente la teoría más aceptada se basa en que los afectados presentan una susceptibilidad genética que produce una alteración de la homeostasis inmune de la mucosa, dando lugar a una alteración en el procesamiento de antígenos que conlleva una activación de la cascada inflamatoria. Gran parte de los pacientes precisan tratamientos inmunosupresores y, dentro de ellos, los fármacos tiopurínicos −la azatioprina (AZA) y la mercaptopurina (MP)− son los más utilizados. El metabolito de estos fármacos es el nucleótido de 6-tioguanina, que actúa inhibiendo la síntesis de determinadas proteínas fundamentales en la cascada inflamatoria. Sus principales indicaciones son las situaciones de corticodependencia y corticorresistencia, tanto en EC como en CU. Sin embargo, no está establecido si el mantenimiento de estos fármacos de manera indefinida es eficaz y si ejerce el mismo efecto terapéutico en los pacientes con EC y en aquéllos con CU. Nuestro objetivo fue evaluar la efectividad inicial y a largo plazo de los fármacos tiopurínicos en el tratamiento de la EII, así como identificar factores predictivos de la respuesta al tratamiento y evaluar su seguridad. Con este fin se diseñó un estudio retrospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes de la unidad de EII del Hospital de La Princesa diagnosticados entre 1978 y 2010 que hubieran recibido tratamiento con fármacos tiopurínicos en cualquier momento del seguimiento. Se evalúo la respuesta clínica al tratamiento al año y a largo plazo mediante la utilización de índices clínicos. Se incluyeron 257 pacientes, 194 con EC y 63 con CU. El tiempo medio de seguimiento fue de 56 meses. Los pacientes con EII presentaron tasas de respuesta del 87% (según el análisis por intención de tratar) y del 97% (según el análisis por protocolo) a los 12 meses de tratamiento. Estas tasas de respuesta fueron del 88% (por intención de tratar) y del 96% (por protocolo) para los pacientes con EC. Por su parte, los pacientes con CU respondieron al tratamiento en el 85% (por intención de tratar) y el 98% (por protocolo) de los casos a los 12 meses. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la respuesta clínica a los 12 meses entre los pacientes con EC y CU. Los pacientes más jóvenes presentaron tasas de respuesta más elevadas en el análisis por intención de tratar, tanto el grupo de pacientes con EII globalmente (Odds Ratio [OR] 0,44; IC 95% 0,2-1; p=0,046) como en el de CU (OR 0,09; IC 95% 0,01-0,8; p=0,03). A largo plazo, los pacientes con EII presentaron unas tasas de respuesta que oscilaron en los análisis por intención de tratar y por protocolo con los siguientes porcentajes: 95-97% a los 24 meses, 89-92% a los 36 meses, 85-88% a los 48 meses y 79-82% a los 60 meses. Entre los pacientes con EC en concreto, las tasas de respuesta fueron las siguientes: 94-96% a los 24 meses, 88-91% a los 36 meses, 84-87% a los 48 meses y 78-81% a los 60 meses. Mientras que para los pacientes con CU estas tasas de respuesta fueron: 98-99% a los 24 meses, 91-92% a los 36 meses, 88-90% a los 48 meses y 85-86% a los 60 meses. De entre los pacientes con EII, los que habían sufrido complicaciones de la enfermedad (megacolon, hemorragia, perforación o absceso) antes de comenzar el tratamiento con AZA o MP presentaron tasas de respuesta más bajas en el análisis por intención de tratar [hazard ratio (HR) 3,17; IC 95% 1,4-7,1; p= 0,005] y por protocolo (HR 3,75; IC 95% 1,5-9,5; p= 0,005). Este factor predictivo se confirmó en los análisis por intención de tratar (HR 3,68; IC 95% 1,4-7,8; p=0,009) y por protocolo (HR 4,76; IC 95% 1,5-14,8; p=0,007) en el subgrupo de pacientes con EC, entre los que la enfermedad perianal también mostró menor respuesta al tratamiento, tanto por intención de tratar (HR 2,16; IC 95% 1-4,6; p=0,042) como por protocolo (HR 3,02; IC 95% 1,3-6,9; p=0,009). Durante el seguimiento se identificaron efectos adversos en el 28% de los pacientes, siendo el más prevalente la intolerancia digestiva (5%), seguido de la hepatotoxicidad (5%) y la leucopenia (3,5%). Un 14% de los pacientes tuvo que suspender el tratamiento a causa de los efectos adversos, produciéndose éstos en el primer mes de tratamiento en el 29% de los casos. En conclusión, las tiopurinas tienen una elevada efectividad a medio y largo plazo en el tratamiento de la EII, con resultados similares tanto en la EC como en la CU. El haber desarrollado complicaciones de la EII previas al inicio del tratamiento con tiopurínicos se asocia con una menor efectividad de estos fármacos a largo plazo. En los pacientes con EC, la presencia de enfermedad perianal se asocia con una menor efectividad del tratamiento con tiopurínicos a largo plazo. La incidencia de recidiva de la EII a largo plazo en los pacientes que alcanzan la respuesta clínica y mantienen el tratamiento con tiopurinas es baja. El tratamiento es relativamente seguro, tanto a corto como a largo plazo, observándose la mayor parte de los efectos adversos en los primeros meses de tratamiento.