Diseño por modulación, síntesis y evaluación biológica preliminar de derivados simétricos alquil y arilbifuncionales como antineoplásicos inductores de apoptosis

Zusammenfassung

El objetivo de este trabajo es la búsqueda de nuevos agentes antineoplásicos con actividad y selectivida dóptimas cuyo mecanismo de acción esté relacionado con indución de apoptosis. De los diversos caminos que conducen a la inducción de apoptosis, el trabajo se ha orientado preferentemente hacia la consecución de este efecto mediante la actividad de caspasas. Una amplia revisión bibliográfica llevada a cabo ha permitido recoger información sobre las moléculas descritas hasta ahora con actividad inductora de apoptosis, en ocasiones relacionada con la activación de caspasas. Basándose en esa información, se procedió al diseño de una primera estructura general y, consecuentemente, se trazó un plan de trabajo sintético para la preparación de los primeros comuestos que respondieran estructuralmente a la fórmula general planteada. El comportamiento biológico de los compuestos se ha optimizado a través de la modulación de las distintas zonas de la estructura general propuesta que se ha realizado de forma secuencial y en función de los resultados obtenidos en los ensayos de citotoxicidad. Las conclusiones extraídas sobre la relación estructura-actividad que permiten diseñar las nuevas modificaciones se realizan en el marco de un proyecto de investigación más amplio en el que coexisten, bajo elm ismo esquema general de actuación, diferentes series complementarias cuyos resultados estructurales y biológicos quedan así interrelacionados. Se han sintetizado en total 43 compuestos que se identifican por técnicas de espectroscopia de infrarrojo, resonancia magnética nuclear, análisis elemental y de los que se describen sus características físico-químicas. Se han optimizado los métodos sintéticos empleados en la preparación de los compuestos y se proponen mecanismos de reacción compatibles con dichos métodos. Los compuestos sintetizados se evalúan en ensayos biológicos orientados a determinar su cit