Mieloma múltipleimplicaciones terapéuticas de la angiogénesis

Resumen

INTRODUCCIÓN. El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad prevalente, caracterizada por la proliferación monoclonal de células plasmáticas y cuyo pronóstico es fatal a corto plazo. Desde la introducción de los agentes alquilantes, los esfuerzos en mejorar los resultados del tratamiento del MM habían consistido en aumentar la intensidad del tratamiento citostático. Sin embargo, el beneficio en términos de supervivencia ha sido modesto. Diversos estudios han demostrado que existe un aumento de la neoangiogénesis en la médula ósea de pacientes con MM y que el grado de vascularización se correlaciona con la actividad de la enfermedad. En este contexto, las propiedades antiangiogénicas de la talidomida fueron la base para su introducción en el tratamiento del MM, y su eficacia abrió las puertas a la investigación de otros fármacos antiangiogénicos e inmunomoduladores como el bortezomib o la lenalidomida. Sin embargo, la respuesta al tratamiento con talidomida no siempre se ha asociado a una disminución en la vascularización medular, medida mediante técnicas de inmunohistoquímica o determinación sérica de los factores angiogénicos y las citocinas implicadas en la patogenia de esta enfermedad. HIPÓTESIS. El efecto terapéutico de la talidomida podría ser debido más a su efecto inmunomodulador que al antiangiogénico. Por otro lado, las técnicas utilizadas para valorar la vascularización medular podrían no ser útiles para valorar el efecto de los fármacos considerados "antiangiogénicos" ni, en consecuencia, para predecir la respuesta a los mismos. El estudio de pacientes afectos de MM y tratados con los nuevos fármacos constituye el marco ideal para evaluar el papel de la angiogénesis en la patogenia de esta enfermedad y sus posibles implicaciones terapéuticas. OBJETIVOS. Estudio de la angiogénesis en el MM en pacientes que son sometidos a terapia antiangiogénica. RESULTADOS. Trabajo 1: L.Rosiñol, MT. Cibeira, J. Bladé, et al. Extramedullary multiple myeloma escapes the effect of thalidomide. Haematologica 2004; 89: 832-6. Trabajo 2: MT.Cibeira, L. Rosiñol, L. Ramiro, et al. Long-term results of thalidomide in refractory and relapsed multiple myeloma with emphasis on response duration. Eur J Haematol 2006; 77: 486-92. Trabajo 3: MT. Cibeira, M. Rozman, M. Segarra, et al. Bone marrow angiogenesis and angiogenic factors in multiple multiple myeloma treated with novel agents. Cytokine 2008; 41: 244-53. CONCLUSIONES: 1. El tratamiento con talidomida es efectivo en pacientes con MM resistente o en recaída/progresión y permite obtener una tasa de respuesta de alrededor del 40%. 2. En el MM en fase avanzada, la duración de las respuestas obtenidas con talidomida en monoterapia puede ser prolongada, sobre todo en aquellos pacientes que alcanzan un mayor grado de respuesta. Este dato apoya el potencial papel de la talidomida en el tratamiento de mantenimiento de esta enfermedad.3. La afectación extramedular del MM no responde a la monoterapia con talidomida, dato que apoya la importancia del microambiente medular en la respuesta al tratamiento con este fármaco. 4. Los datos obtenidos en esta Tesis Doctoral sugieren que no existe correlación entre la angiogénesis medida mediante estudio inmunohistoquímico de la médula ósea (estimación de la densidad microvascular) y mediante determinación de los niveles séricos de las citocinas angiogénicas (VEGF, FGF-2, HGF, IL-6 y TNF-alfa). 5. La ausencia de correlación entre el grado de angiogénesis, valorado mediante estimación de la densidad microvascular o mediante determinación de las citocinas angiogénicas, y la respuesta al tratamiento con los nuevos fármacos sugiere que: a) el efecto antiangiogénico no es el fundamental en la actividad antimieloma de estos fármacos, y b) estos métodos no son útiles para valorar su efecto en el MM.