Estudi farmacocinetic de profarmacs de fenitoína

Résumé

La fenitoína se administra por vía IV en solución acuosa conteniendo un porcentaje elevado de asolvente debido a su escasa solubilidad. Asimismo, tiene un pH de N 12. Con el fin de evitar el uso de asolventes y un pH elevado se han diseñado profármacos de fenitoína (R6, R71, R81, R312 y R322). Se realizan "estudios in vitro" (estudio estabilidad en solución acuosa a la hidrólisis y estudio de hidrólisis a fenitoína en sangre de rata) para seleccionar el profármaco idóneo para llevar a cabo un estudio farmacocinético del profármaco seleccionado, la fenitoína comercializada y un profármaco de referencia tras infusión IV de una dosis equivalente en fenitoína de 15 mg/kg en el perro Beagle (estudios "in vivo"). El profármaco seleccionado en los estudios "in vitro" resultó ser el R322. El profármaco que se toma como profármaco de referencia es el R6. Se realiza un análisis farmacocinético no compartimental y compartimental. En el estudio farmacocinético de los profármacos se realiza un ajustado simultáneo de los niveles hemáticos de profármaco, de la fenitoína procedente de la hidrólisis del profármaco y de la fenitoína infundida. Finalmente se concluye que la hidrólisis del R322 "in vitro" e "in vivo" es más rápida que la del R6, por lo que es de esperar que una solución liofilizada de R322 pueda ser en humanos un buen producto para el tratamiento de la epilepsia.