Estudio de la expresión en mastocitos de marcadores de angiogénesis con relevancia en su interacción con células adyacentes in vivo

Resumen

Los mastocitos son células del sistema inmune que presentan una amplia heterogeneidad en función del tejido en el que han completado su maduración. Su capacidad de reaccionar frente a múltiples estímulos específicos y no específicos, así como su localización, especialmente cerca de los vasos sanguíneos, nervios, tejidos inflamados y focos neoplásicos, les confieren un importante papel en multitud de procesos fisiológicos y patológicos. Los mastocitos tienden a acumularse en la periferia del tumor, y también se han visto asociados a procesos de angiogénesis, necesarios para el crecimiento y metástasis tumoral. Sin embargo, su papel en dichos procesos no está claro y parece ser diferente en función del tipo de tumor al que se encuentran asociados. Nuestro grupo de investigación está interesado en la implicación de la histamina en el crecimiento tumoral. Los mastocitos son unas de las principales células productoras de histamina, pero también pueden producir, almacenar y liberar multitud de otros factores capaces de modular el crecimiento y la progresión de un tumor. En este trabajo se ha puesto a punto un método de PCR en tiempo real para la cuantificación de mensajero de histidina descarboxilasa (HDC), la enzima responsable de la síntesis de histamina, que se encuentra sobreexpresada en vanos tipos de tumores. También se describen otros métodos basados en RT-PCR para el análisis de la expresión de genes relacionados con la angiogénesis en mastocitos y monocitos. Mediante análisis de genómica funcional, hemos demostrado que los mastocitos expresan diversos factores moduladores de la angiogénesis, comprobando así su participación en el fenotipo invasivo de un tumor. Además, hemos analizado los efectos que los mediadores de los mastocitos ejercen en la proliferación y migración de dos tipos de líneas celulares tumorales, una de cáncer de mama y otra de fibrosarcoma. Nuestro grupo de investigación está también interesado en el efecto antitumoral de compuestos derivados de la dieta, y un trabajo previo demostró que el galato de epigalocatequina (EGCG), un compuesto derivado del té verde, era capaz de inhibir la actividad de la HDC. En esta memoria presentamos una revisión bibliográfica sobre los efectos del EGCG en células productoras de histamina. También demostramos que el EGCG es capaz de inhibir la expresión de varios de los genes relacionados con la angiogénesis en mastocitos, como algunas integrinas y el factor quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1). Además, comprobamos que el EGCG disminuye la adhesión a fibronectina, la migración y la agregación de los mastocitos, así como su capacidad de atraer a los monocitos. El efecto del EGCG sobre los monocitos fue muy similar al observado en mastocitos. Comprobamos que el EGCG no sólo inhibe la expresión de algunas integrinas y de MCP-1, sino también la de CCR2, el receptor especifico de MCP-1. Además, se demuestra que el EGCG disminuye la capacidad de adhesión a fibronectina de los monocitos, así como su migración en respuesta a MCP-1. Como conclusión, esta tesis presenta información acerca de las interacciones mastocito-tumor y mastocito-monocito, y apoya estudios previos que describen al EGCG como un compuesto antiinflamatorio y antitumoral. Esta información abre nuevas líneas de investigación sobre la dualidad del papel de los mastocitos en el desarrollo de un rumor y propone a los mastocitos como células dianas en el tratamiento del cáncer.