Mecanismo de resistencia al tratamiento con glucocorticoides en líneas celulares de mieloma múltiple

Resumen

A pesar de que los glucocorticoides (GCs) juegan un papel importante en el tratamiento del mieloma múltiple, algunos pacientes no responden a éste y aquellos que, por el contrario responden, eventualmente desarrollan resistencia a esta terapia. El receptor de glucocorticoides (GR) media gran parte de los efectos de los GCs, y la mayoría de las células resistentes a GCs expresan niveles bajos o formas defectuosas de esta proteína. Existen varias isoformas del GR, que son generadas mediante procesamiento alternativo del RNA, siendo las cinco más importantes las isoformas GR alfa, GR beta, GR-P, GR gamma y GR-A. Además de estas isoformas, el gen GR presenta al menos tres promotores cuya utilización ocasiona tránscritos que contienen diferentes exones 1 en la región 5' y que no son traducidos. Aunque los efectos de los GCs están mediados por la isoforma GR alfa, la presencia de otras isoformas podría influir en la respuesta de determinadas células a los GCs. En el presente trabajo, utilizando un sistema modelo de líneas celulares que imita la progresión de la enfermedad, se ha analizado la presencia de diferentes isoformas del GR, sus niveles de expresión, y los promotores que regulan sus expresión a nivel de mRNA. Los niveles de expresión del mRNA correspondiente al GR se compararon con los niveles de expresión de proteína GR total. En este sistema modelo, la resistencia a GCs es debida a una disminución general en los niveles del GR tanto a nivel de mRNA como de proteína. Sorprendentemente, tanto en la línea celular sensible como en las resistentes al tratamiento con GCs, el nivel de expresión de fragmentos corespondientes a los exones 1 y 2 del gen GR fue el mismo. Más aún, el presente estudio muestra la existencia de un patrón diferencial en la expresión de las diferentes isoformas del GR entre la línea celular sensible a GCs y sus homólogas de resistencia temprana y tardía. Asimismo, se demuetra que en las