Estudio de la difusión del diclofenaco y de la tobramicina a través de las diferentes estructuras oculares

Resumen

ESTUDIO DE LA DISTRIBUCION OCULAR DEL DICLOFENACO Los estudios realizados en conejos pigmentados a los que se les administró por vía tópica ocular, un colirio que contenía diclofenaco sódico al 0,1%, han permitido observar como el fármaco accede a las diferentes estructuras oculares anteriores y posteriores así como a la circulación sanguínea. El diclofenaco se pone en contacto, en primer lugar, con las estructuras más externas. Se mezcla con la lágrima. Entra inmediatamente en contacto con la conjuntiva, la superficie exterior de la córnea y con los vasos que irrigan las superficies externas del párpado y saco conjuntival. Las concentraciones titulares siguen un descenso progresivo hacia las estructuras del segmento posterior. Después de la córnea, y con mucha diferencia, se encuentra la membrana nictitante con concentraciones entorno a 3,0 µg/g en los primeros 5 min, seguida de la esclera anterior con niveles máximos entorno a 1,5 µg/g, y seguida a mucha distancia del humor acuoso y el iris-cuerpo ciliar, con concentraciones de 0,3 µg/ml. Los conejos utilizados en estos estudios "in vivo" fueron conejos pigmentados. Las concentraciones de diclofenaco presentes en las estructuras del segmento posterior, fueron muy bajos, elemento que estaría de acuerdo con el difícil acceso de la mayor parte de los fármacos hasta estas estructura, cuando son administrados por vía tópica. Al analizar los parámetros cinéticos del diclofenaco en las diferentes estructuras, se ha podido observar que el perfil bifásico de disposición del diclofenaco a nivel plasmático, presenta una primera fase en donde predomina la llegada del fármaco por difusión, obteniéndose la Cmax (43,7 ng/ml) a los 15 min. Estos bajos niveles plasmáticos, sugieren que existe un bajo riesgo de aparición de reacciones adversas debidas a la presencia del antiinflamatorio en el organismo cuando este se administra por instilación en el saco conjuntival. Cuando se analizaron los valores referentes a los parámetros cinéticos del diclofenaco calculados a partir del análisis matemático de las curvas de niveles plasmáticos respecto al tiempo postadministración, se pudo observar que el diclofenaco presentaba una semivida biológica de la fase lenta de disposición entorno a las 3,5 h, valor significativamente superior al observado en humanos tras una administración de diclofenaco por vía i.v. En el análisis del perfil cinético del diclofenaco en las estructuras oculares del segmento anterior, se ha podido observar, que la disposición del diclofenaco en estas estructuras presenta un comportamiento bifásico al igual que en el plasma, con una fase en donde predomina la incorporación del fármaco a cada uno de los tejidos, alcanzando las concentraciones máximas (16,6µg/g en conjuntiva; 3,1 µg/g en membrana nictitante; 11,5 µg/g en córnea y 1,9 µg/g en esclera anterior) en los primeros 5 min. Las semividas biológicas y los MRT con muy similares entre todas las estructuras, tanto del segmento anterior como posterior y entre estas y el plasma (entre 2 y 3,5 h). Los estudios en los que se administró la tobramicina junto con el diclofenaco han puesto de relieve que la disposición del diclofenaco en cada una de las estructuras oculares del segmento anterior (conjuntiva, córnea, membrana nictitante) no se ve afectada por la presencia del antibiótico. Se puede observar como las concentraciones titulares de diclofenaco tras la administración de tobramicina al 0,3% más diclofenaco al 0,1%, son similares a cuando el antiinflamatorio de administró solo. Las concentraciones medias de diclofenaco, en la mayor parte de los tejidos y tiempos de extracción de los ojos contralaterales (no tratados), estuvieron por debajo del límite de cuantificación en ambos tratamientos. En los experimentos "in vitro", tras la exposición de córneas aisladas de conejo al colirio con diclofenaco, en humor acuoso artificial, se observaron las primeras concentraciones cuantificables de fármaco a los 60 min del comienzo de la inmersión de la córnea en el colirio con el antiinflamatorio. En los experimentos "in vitro", tras la exposición de las córneas aisladas al colirio de diclofenaco más tobramicina, se observaron las primeras concentraciones cuantificables en el humor acuoso artificial también a los 60 min postexposición corneal. El comportamiento es superponible al observado tras la exposición de las córneas al diclofenaco solo. No obstante los niveles alcanzados son algo inferiores a los observados tras la exposición al antiinflamatorio solo. Estos resultados son comparables al estudio "in vivo". No se observaron diferencias significativas entre el coeficiente de permeabilidad del diclofenaco en ambos tratamientos. ESTUDIO DE LA DISTRIBUCION OCULAR DE LA TOBRAMICINA Tras la administración por vía tópica oftálmica a conejos pigmentados de una dosis de 50 µ de un colirio con tobramicina al 0,3%, se pudo observar como el aminoglucósido se absorbía rápidamente accediendo a la córnea y al humor acuoso, aunque las concentraciones fueron relativamente bajas. Esto podría estar relacionado con la naturaleza hidrosoluble del fármaco. El perfil de disposición para la tobramicina en estas estructuras no presentó una fase clara de absorción y eliminación, ya que los niveles titulares se mantuvieron similares con ligeras variaciones durante las 4 horas en que se realizó el muestreo. Tras la administración del colirio con diclofenaco y tobramicina, se observó que el antibiótico se absorbía rápidamente accediendo a la córnea en los primeros 5 min postadministración, aunque las concentraciones fueron relativamente bajas, obteniéndose concentraciones máximas en esta estructura a los 30 min postadministración. Tras la administración por vía tópica oftálmica del colirio con diclofenaco y tobramicina, se observó que el antibiótico difundió desde la córnea al humor acuoso de forma similar a cuando se administraba tobramicina sola. En este caso, aunque los niveles en córnea ya fueron detectables en los primeros 5 min, en el humor acuoso no aparecieron hasta los 20 min postadministración. Estos resultados permiten concluir que la tobramicina se absorbe poco después de su administración tópica a nivel ocular, y este fenómeno estaría de acuerdo con sus características fisicoquímicas que condicionan su comportamiento cinético a todos los niveles y que ha sido evaluado por numerosos autores en diferentes especies animales. En los experimentos "in vitro", tras la exposición de las córneas aisladas al colirio a una solución con tobramicina, se pudieron detectar concentraciones cuantificables a partir de los 5 min. Hay que destacar que las dispersiones obtenidas superaron a los valores medios en algunos de los tiempos de extracción (5, 10, 20, y 30 min). En los experimentos, en los que las córneas aisladas fueron expuestas al colirio con diclofenaco y tobramicina, se observaron concentraciones cuantificables de tobramicina a partir de los 5 min. También en este caso, las dispersiones fueron elevadas en los primeros tiempos de extracción. El tiempo de latencia y el coeficiente de permeabilidad fueron algo inferiores al abtenido tras la exposición a la solución de tobramicina sola; siendo estas diferencias estadísticamente significativas para el coeficiente de permeabilidad (p<0,01), pero no para el tiempo de latencia. Estos resultados sugieren que, en la preparación de colirios con finalidad terapéutica antimicrobiana, que contengan antibióticos aminoglucósidos ,se deberá controlar el margen de pH de la solución y su relación con la capacidad tamponadora de la lágrima. Dado que en los estudios de distribución ocular "in vivo" es necesario utilizar un número muy elevado de animales y que los estudios "in vitro" han demostrado que existe cierta correlación de los resultados con lo que ocurre "in vivo", sería de interés utilizar en una primera fase de estudio un método "in vitro" de penetración transcorneal, con lo cual se realizaría una aproximación en el conocimiento del comportamiento cinético del fármaco, antes del paso a estudio "in vivo". A partir de las ligeras diferencias observadas entre tratamientos, se podría concluir que, en la utilización de colirios con diclofenaco para el tratamiento de procesos inflamatorios oculares, y de tobramicina para el tratamiento de infecciones por gérmenes sensibles a este aminoglucósido, no es esperable que existan diferencias significativas en los resultados clínicos, cuando se administren colirios con un solo fármaco o cuando se administren ambos mezclados en una misma solución.