Regulación del gen de la proteína precursora del péptido [beta]-amiloide por ácido retinoico y BDNF mecanismos de acción y vías de señalización implicadas

Resumen

La proteína Beta-amiloide es el componente mayoritario de las placas seniles que se observan en la enfermedad de Alzheimer. Se genera por procesamiento a partir de la proteína precursora del péptido beta-amiloide (APP), una proteina de membrana cuya sobreexpresión está directamente relacionada con el desarrollo de la enfermedad. El ácido retinoico (AR) induce la expresión de APP en células de neuroblastoma. Sin embargo, el efecto requiere tiempos largos de tratamiento, y además el promotor de APP no contiene ningún elemento consenso de unión a los receptores de AR (RARE), lo que parece descartar un efecto directo de este ligando a nivel transcripcional. En esta tesis, hemos demostrado que el AR puede regular la expresión de APP a través de sus efectos previos sobre el mRNA del receptor TrkB. BDNF es capaz de estimular la actividad del promotor de APP en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y, y el tratamiento con AR permitiría este estímulo induciendo la síntesis de su receptor TrkB. La activación transcripcional del promotor de APP por BDNF es dependiente de la actividad tirosina quinasa de TrkB y se lleva a cabo principalmente a través del sitio Shc del receptor. La regulación de APP por BDNF, que es independiente de la actividad PLC-y/PKC, estaría mediada principalmente a través de otras dos vía de señalización, la vía Ras/MAPK y la vía P13K/Akt, que presentan varios puntos de inteferencia entre sí. En este sentido, nuestros resultados sugieren un posible efecto permisivo y/o activador de Raf y MEK sobre la vía P13K/Akt. A otro nivel,hemos estudiado las secuencias del promotor de APP que median la respuesta a BDNF. Mediante deleciones sucesivas hemos probado que la respuesta a BDNF está mediada fundamentalmente a través de secuencias localizadas entre los nucleóticos -307 a -15. Más aún, nuestros resultados han demostrado que el efecto delBDNF es independiente de los sitios AP-1 presentes en esta regi