Mecanismos moleculares implicados en la patogénesis de las variantes de la quinasa humana VRK1 en síndromes neuromotores

  1. Morejón García, Patricia
Dirigida por:
  1. Pedro Alfonso Lazo-Zbikowski Taracena Director

Universidad de defensa: Universidad de Salamanca

Fecha de defensa: 01 de abril de 2022

Tribunal:
  1. Manuel Sánchez Malmierca Presidente
  2. Jesús Pérez Losada Secretario
  3. María José Caloca Roldán Vocal

Tipo: Tesis

Teseo: 716094 DIALNET lock_openTESEO editor

Resumen

En los últimos años, se han identificado 25 variantes de la quinasa humana VRK1 en pacientes jóvenes, en su gran mayoría, diagnosticados con distintos síndromes neuromotores, tales como atrofia muscular espinal (SMA), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía sentitivomotora hereditaria (CMT) o paraplejia espástica hereditaria (HSP). Todas estas enfermedades son heterogéneas y muy complejas molecularmente, dado que se han descrito muchas mutaciones en distintas proteínas asociadas a ellas. En este trabajo doctoral, se han caracterizado dichas variantes patogénicas de VRK1 tanto bioquímicamente, analizando la estabilidad proteica y la actividad catalítica de las variantes, así como distintas respuestas celulares en las que la quinasa VRK1 tiene un papel muy importante, como en la respuesta a daño génico (estudiando los niveles de fosforilación de la acetiltransferasa TIP-60, H4K16ac, formación de focos de H2A.X y de 53BP1), patrón epigenético de los residuos K9 y K27 de las histona H3, así como la capacidad de recuperación de los cuerpos de Cajal en células que posee las distintas variantes de VRK1, observándose alteraciones en todas estas respuestas celulares. Dado que esta quinasa también está relacionada con proteínas importantes en neurodegeneración, como SMN y VCP, se estudió además la relación entre estas tres proteínas con el objetivo de poder comprender mejor estos desórdenes. Observamos que, en condiciones normales, estas tres proteínas interaccionan en las células, mientras que en presencia de la mayoría de las variantes de la quinasa, estas proteínas se encuentran deslocalizadas y se favorece la interacción SMN-VCP, lo que podría estar contribuyendo al desarrollo de síndromes neuromotores en los pacientes que presentan estas variantes.