Outer membranea key obstacle for new antimicrobial agents

Résumé

La resistencia a los antimicrobianos es uno de los principales desafíos del mundo tanto en microbiología como en salud pública debido a que las infecciones causadas por bacterias multirresistentes están alcanzando niveles alarmantes. Actualmente el mundo se enfrenta a una crisis de antibióticos y es necesario explorar nuevas estrategias para abordar estas infecciones resistentes. La membrana externa es una estructura diferencial de bacterias Gramnegativas que funciona como una barrera de permeabilidad selectiva altamente efectiva. Por lo tanto, la permeación a través de la envoltura de células Gramnegativas es un desafío para que los compuestos antimicrobianos alcancen sus dianas. Una opción para abrir nuevas perspectivas antimicrobianas es la modificación química de compuestos ya existentes que pueden resultar medicamentos optimizados con propiedades antimicrobianas mejoradas. En este contexto, en esta tesis se llevó a cabo la exploración de la actividad antimicrobiana de los derivados de Microcina J25 y Trimethoprim. Con respecto a la Microcina MccJ25, se detectó que la modificación química del compuesto dio como resultado un nuevo péptido sin actividad antimicrobiana, si bien actuó de forma sinérgica con concentraciones subletales de colistina. En cuanto a Trimetoprim (TMP), algunos de los nuevos derivados mostraron un efecto antibacteriano similar al de TMP. Además, casi todos los nuevos compuestos actuaron sinérgicamente con Sulfamethoxazol (SMX). La combinación de TMP, análogos de TMP y SMX con colistina mejoró su eficacia antimicrobiana contra E. coli, P. aeruginosa y S. marcescens. Los compuestos 1a y 1b, como TMP, inhibieron la actividad de la DHFR de E. coli. Se sugiere estudiar nuevos compuestos en condiciones en las que el papel de la membrana externa como barrera de permeabilidad esté inactivo.