Control of cell cycle progression by the last MAPK Hog1

Resumen

La activación de las proteínas quinasas de estrés es esencial para la correcta adaptación celular a los estímulos exteriores. En la levadura S. cerevisiae, un incremento de la osmolaridad extracelular activa la vía de HOG1, lo que produce una compleja respuesta adaptativa. En este trabajo se ha caracterizado diversos aspectos de dicha respuesta, descubriendo que uno de los mecanismos protectores inducidos por HOG1 conlleva una parada en la progresión del ciclo celular tanto en G1 como en G2. En este trabajo se demuestra que la activación de Hog1 detiene a las células en la fase G1 a través de un doble mecanismo que termina con la inhibición de la CDK (quinasa dependiente de ciclinas, enzima clave que permite la progresión del ciclo celular). Por una parte, Hog1 inhibe la expresión de las ciclinas (proteínas necesarias para la activación de CDK) y por otra, estabiliza Sic1 (proteína inhibidora de CDK). El trabajo se centra en este último mecanismo, demostrando que Hog1 interacciona físicamente in vivo e in vitro con Sic1, fosforilándolo en una treonina del extremo carboxi terminal. La fosforilación de Sic1 alarga su vida media, retardando el proceso de ubiquitinación a la que se ve sometida en ausencia de estrés. El modelo propuesto predice por tanto que la fosforilación de Sic1 resulta esencial para la adaptación a condiciones de hiperosmolaridad. Efectivamente, células deficientes en Sic1 o que contienen un alelo de Sic1 mutado en el sitio de fosforilación de Hog1, son incapaces de parar en G1 ante la presencia de sal en el medio, lo que produce una serie de graves defectos entre los que destaca la aparición de poliploidias. Por su parte, la MAPK es capaz de regular la transición de G2 a mitosis mediante un mecanismo similar al de G1, en donde la MAPK a través de un doble mecanismo disminuye la actividad CDK de esta fase. En concreto la activación de Hog1 conlleva la caída de los niveles de mensajero de la