Compuestos multidiana derivados de inhibidores de la rho-quinasa (rock) con potencial actividad frente a enfermedades neurodegenerativas

Abstract

Las enfermedades neurodegenerativas constituyen un problema creciente desde el punto de vista sanitario, tanto por el crecimiento de la población susceptible de padecer estas enfermedades como porque se conoce muy poco acerca de su etiología salvo que es múltiple y compleja. El punto de vista tradicional que busca el uso de un fármaco para una diana concreta ha demostrado no ser útil en este tipo de patologías degenerativas, en el que son muchas las rutas que alejan su función de la fisiológica. Esta tesis doctoral comienza con una revisión bibliográfica de varias enfermedades neurodegenerativas, concretamente la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, a nivel epidemiológico, etiológico y farmacológico. El estudio de estas enfermedades en general y de su tratamiento en particular deja en evidencia que la estrategia farmacológica clásica de utilizar un fármaco para tratar una enfermedad no ha logrado tratamientos curativos y, en algunos casos, apenas eficaces. Por ello se remarca la importancia de la estrategia de los ligandos dirigidos a múltiples dianas como nueva aproximación al diseño de nuevos fármacos frente a enfermedades tan complejas como estas. A continuación se hace especial mención de la Rho-quinasa (ROCK) como enzima de interés emergente en este campo, ya que su inhibición conduce a efectos terapéuticos en el sistema nervioso central, tal como la reducción de la neuroinflamación, un proceso central y común a casi todas las enfermedades neurodegenerativas. De esta forma se identifican ciertas dianas biológicas cuya modulación es de indudable interés para el tratamiento de estas enfermedades, como son la reducción de la neuroinflamación y del estrés oxidativo, la inhibición de la agregación patológica de proteínas, la inhibición de las colinesterasas y de las monoamino oxidasas. También se identificaron otras dianas de interés en el tratamiento de retinopatías y el glaucoma, como puede ser la mitofagia o la reducción de la presión intraocular, campo en el que nuevos inhibidores de ROCK2 están demostrado su utilidad terapéutica. Una vez identificadas las dianas de interés, se procedió a hacer una revisión minuciosa de cada una de ellas, redundando en la farmacología específica. De entre todos los fármacos dirigidos a una diana, se eligieron aquellos que mostraban mejores cualidades estructurales para conservar la actividad asociada a ese farmacóforo tras la hibridación. A continuación se diseñaron 10 familias de híbridos desde el marco de los ligandos dirigidos a múltiples dianas, haciendo uso del diseño racional y de técnicas computacionales. Nueve de las diez familias tomaron la inhibición de ROCK2 como actividad básica, y de esas nueve, ocho tomaron el fasudil como estructura básica a partir de la cual sintetizar estos nuevos híbridos. Una vez sintetizados se determinó su actividad biológica real, estableciendo numerosas colaboraciones con otros grupos. La determinación de la actividad biológica frente a ROCK2 fue constante para todas las familias, que además debieron demostrar su eficacia frente a otras dianas específicas, evaluándose igualmente la capacidad neuroprotectora de varias familias en modelos específicos. En términos generales, se han diseñado, sintetizado y evaluado la actividad farmacológica de nuevos compuestos dirigidos a múltiples dianas, como la neuroinflamación, el estrés oxidativo, las colinesterasas, las monoamino oxidasas o la mitofagia, con resultados alentadores en varias familias.