Caracterización del factor slug como represor transcripcional de Cadherina-E en la progresión tumoral comparación con snail

Resumen

Más del 90% eje los tumores humanos son carcinomas y la aparición de metástasis es responsable de la muerte de la mayor parte de los pacientes con cáncer. Lá cascada metastásica de los carcinomas implica diferentes estadios: invasión local, intravasación, extravasación y finalmente, en un nuevo órgano, la proliferación de las células tumorales y aparición de tumores secundarios. La invasión local de los carcinomas, requiere la pérdida de la molécula de adhesión cadherina-E, esta observación ha llevado a considerar cadherina-E como un gen supresor de invasión. Adicionalmente, el proceso de invasión suele ir acompañado de la pérdida de otros marcadores epiteliales, la adquisición de marcadores mesenquimáticos y el aumento de las propiedades migratorias, conocido conjuntamente como transición epitrelio-mesénquima (TEM), reminiscente a las TEM del desarrollo embrionario. La represión ranscripcional es uno de los principales mecanismos implicados en la regulación del silenciamiento de la expresión de cadherina-E en el desarrollo y en la progresión de los carcinomas. Recientemente, se han identificado varios factores de transcripción que a través de su interacción con las cajas-E del promotor de cadherina-E reprimen su expresión (Snail, ZEB-1, ZEB-2, E47). En esta Tesis se ha analizado la participación de Slug, otro miembro de la familia Snail, y se ha caracterizado como represor de la expresión de cadherina-E. La expresión estable de Slug en la línea celular epitelial MDCK reprime por completo la expresión de cadherina-E e induce una TEM completa. El silenciamiento de la expresión de cadherina-E inducido por Slug en MDCK ocurre a nivel transcripcional. Sin embargo, el análisis de la afinidad de unión de diferentes represores por el elemento E-pal del promotor de cadherina-E de ratón, indica que Slug se une con menor afinidad que los represores Snail y E47. Adicionalmente, nvestigamos los mecanismo