The contribution of centrosome dysfunction and genomic instability to tumorigenesis in drosophila neural stem cells

Résumé

Tant la inestabilitat genòmica (IG) com les alteracions centrosomals són trets comuns en els càncers humans (Lengauer, Kinzler et al. 1998; Duensing 2005). Es sospita que la disfunció centrosomal podria causar tumors degut a la IG que aquesta genera, però encara no s'ha demostrat d'una manera directa experimentalment(Nigg 2006). Per tal d'explorar la possible connexió entre la funció centrosomal i el sobrecreixment, hem assajat el potencial tumorigènic d'una sèrie de mutants que afecten diferents proteïnes centrosomals en Drosophila. Vàrem trobar que un nombre significant d'aquestes condicions mutants són tumorigèniques en teixits cerebrals larvaris, on les divisions asimètriques de les cèl¿lules mare per tal d'auto-renovar-se són freqüents, però no ho eren en teixits epitelials on les cèl¿lules es divideixen simètricament. També vàrem trobar que mutacions que incrementaven la inestabilitat genòmica sense causar disfuncions centrosomals tampoc eren tumorigèniques en el nostre assaig. En canvi, totes les línies tumorals obtingudes presentaven diverses alteracions genètiques, i algunes d'aquestes eren comuns entre les diferents línies tumorals. A partir d'aquestes observacions, concloem que els tumors causats per disfuncions centrosomals no es poden explicar només per la inestabilitat genòmica que produeixen, tot i que aquesta darrera podria tenir un paper important en la progressió tumoral. Nosaltres proposem que aquests tumors poden ser causats per una alteració de la divisió asimètrica de les cèl¿lules mare neurals degut a la disfunció centrosomal (Wodarz and Nathke 2007). Aquests resultats demostren que, lluny de ser innòcua, la pèrdua de centrosomes és una condició potencialment perillosa en mosques. SUMMARY Genome instability (GI) and centrosomal alterations are common traits in human cancer[8]. It is suspected that centrosome dysfunction may cause tumours by bringing about GI, but direct experimental proof is still lacking[97]. To explore the possible functional link between centrosome dysfunction and overgrowth, we have assayed the tumourigenic potential of a series of mutants that affect different centrosomal proteins in Drosophila. We have found that a significant number of such mutant conditions are tumourigenic in larval brain tissue, where self- renewing asymmetric division of neural stem cells is frequent, but not in symmetrically dividing epithelial cells. We have also found that mutations that increase genome instability without causing centrosome dysfunction are not tumourigenic in our assay. Nevertheless, all tumor lines acquire several genetic alterations, some of them common between different tumor lines. From these observations we conclude that the tumours caused by centrosome dysfunction cannot be explained solely by the resulting genome instability, which might however play an important role in tumor progression. We propose that such tumours may be caused by impaired asymmetric division of neural stem cells[313]. These results show that far from innocuous, centrosome loss is a potentially dangerous condition in flies.